Brontekst bekijken van Nicotinamide-adenine-dinucleotide

{{Infobox chemische stof
| Naam = Nicotinamide-adenine-dinucleotide
| afbeelding1 = NAD+ phys.svg
| afbeeldingbreedte1 = 195
| onderschrift1 = ▵ [[Structuurformule]] van geoxideerd NAD<sup>+</sup>
| afbeelding2 = NAD+-from-xtal-2003-3D-balls.png
| afbeeldingbreedte2 = 250
| onderschrift2 = ▵ [[Molecuulmodel]] van geoxideerd NAD<sup>+</sup>
| Formule = C{{sub|21}}H{{sub|27}}N{{sub|7}}O{{sub|14}}P{{sub|2}}
| Molgewicht = 663.43
| IUPAC = Nicotinamide-adenine-dinucleotide
| AndereNamen = ''onder andere:''&nbsp;<ref>{{en}} [https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/925 National Center for Biotechnology Information.] ''PubChem Database''. CID=925, 29-05-2019.</ref>
*Difosfopyridine-nucleotide (DPN<sup>+</sup>),
*Co-enzym I, 
*Codehydrase I, 
*Cozymase 1
| CAS = 53-84-9
| PubChem = 925
| Hygroscopisch = Ja
| Aggregatie = vast
| Kleur = wit
| Smeltpunt = 160
}}
'''Nicotinamide-adenine-dinucleotide''' ('''NAD''') is een [[co-enzym]] dat in de [[cel (biologie)|cel]]len van alle organismen functioneert als biochemische [[Redoxreactie|elektronendrager]]. Het is een groot [[organische verbinding|organisch molecuul]] dat met behulp van een [[enzym]] een bepaalde [[chemische reactie]] kan laten verlopen. NAD kan in twee vormen bestaan: als [[oxidator]] en als [[reductor]]. In de eerste toestand, die wordt aangeduid als '''NAD<sup>+</sup>''', kan NAD elektronen opnemen. In de tweede vorm kan het elektronen afstaan; deze toestand wordt aangeduid als '''NADH'''.

NAD is van belang bij diverse [[stofwisseling]]sprocessen. Op moleculair niveau is de stofwisseling van een organisme te beschouwen als een aaneenschakeling van [[redoxreactie]]s: voortdurende omzettingen van [[chemische energie]]. NAD vervult in deze reacties een hoofdrol als elektronendrager, in bijzonder bij de [[oxidatieve fosforylering|energieproductie]] van de cel. NAD<sup>+</sup> neemt daarbij elektronen op uit voedingsstoffen zoals [[koolhydraten|suikers]] en [[vetzuur|vetzuren]]. Het NADH dat zo ontstaat geeft vervolgens de elektronen af in diverse cellulaire processen die het organisme in leven houden.

In de meeste organismen wordt NAD ''[[de-novosynthese|de novo]]'' gevormd uit de aminozuren [[tryptofaan]] en [[asparaginezuur]]. Er bestaan ook syntheseroutes waarbij andere stoffen worden gebruikt, zoals het in voeding aanwezige [[nicotinezuur]]. Het op peil houden van de cellulaire NAD-concentraties is volgens huidige inzichten een bepalende factor in het tegengaan van [[Veroudering (mens)|veroudering]].<ref>{{Citeer journal| auteur=Yaku K, Okabe K, Nakagawa T. |jaar= 2018 |titel=NAD metabolism: Implications in aging and longevity | journal=Ageing Research Reviews |volume= 47 | pages=1-17|doi= 10.1016/j.arr.2018.05.006 | pmid= 29883761 | taal=en}}</ref><ref>{{Citeer journal|auteur=Aman Y, Qui Y, Tao J, Fang, E. |jaar= 2018|titel= Therapeutic potential of boosting NAD<sup>+</sup> in aging and age-related diseases|journal= Translational Medicine of Aging|volume=2|pages= 30-37 |doi= 10.1016/j.tma.2018.08.003|taal=en}}</ref>

NAD wordt vaak in een adem genoemd met NADP, voluit [[nicotinamide-adenine-dinucleotidefosfaat]]. NADP wordt uit NAD gevormd door toevoeging van een fosfaatgroep aan een van de ribosen. De biologische functies van NADP zijn zeer vergelijkbaar met die van NAD. NADP wordt echter gebruikt als co-enzym bij [[fotosynthese]] en enkele [[assimilatie (biochemie)|assimilatie]]reacties, terwijl NAD voornamelijk een rol speelt bij [[celademhaling]]. NAD en NADP functioneren in meer dan 400 enzymatische reacties en komen voor in alle vormen van leven.

==Biochemie==
===Structuur en reactie===
Nicotinamide-adenine-dinucleotide is, zoals alle ''dinucleotiden'', opgebouwd uit twee [[nucleotide]]n die met elkaar verbonden zijn door een fosforbrug: een [[covalente binding]] tussen de twee fosfaatgroepen. Beide nucleotiden bevatten een [[ribose]] waaraan op de 1'-positie een [[nucleobase]] is gehecht. De ene nucleobase van NAD is een [[nicotinamide]], de andere een [[adenine]].{{Refn|group=kleine-letter|NAD heeft veel weg van een bouwsteen van het nucleïnezuur [[ribonucleïnezuur|RNA]]. De rol van [[ribonucleotide|RNA-bouwstenen]] in zowel stofwisseling als opslag van genetische informatie zou kunnen zijn ontstaan tijdens de [[RNA-wereld]]; een eerste stap in het [[abiogenese|ontstaan van het leven]].<ref>{{Citeer journal|auteur=Armenta-Medina D, Segovia L, Perez-Rueda E |jaar= 2014|titel=Comparative genomics of nucleotide metabolism: a tour to the past of the three cellular domains of life|journal=BMC Genomics |volume= 15|issue=1 |pages=800|doi=10.1186/1471-2164-15-800 |taal=en|pmid=25230797}} [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4177761/pdf/12864_2014_Article_6481.pdf Vrije toegang]</ref>}} Het nicotinamine-deel kan in twee oriëntaties aan de 1'-positie gebonden zijn. Dit maakt dat NAD<sup>+</sup> in twee mogelijke [[Diastereomeer|diastereomeren]] (spiegelbeeldisomeren) kan voorkomen. Alleen de β-nicotinamide-diastereomeer van NAD<sup>+</sup> is fysiologisch actief.

[[Bestand:NAD_oxidatie_reductie.svg|thumb|De [[halfreactie]]s van NAD. NAD<sup>+</sup> kenmerkt zich door een positief geladen stikstofatoom in de [[pyridine|pyridine-ring]].{{Refn|group=kleine-letter|NAD<sup>+</sup> wordt genoteerd met een plus-teken in superscript om de [[formele lading]] op een van de stikstofatomen aan te geven. Het is echter een enkelvoudig geladen [[anion]] bij fysiologische [[pH]]. Bovendien is NADH een dubbel geladen anion (vanwege de twee fosfaatgroepen).<ref>{{Citeer journal|auteur= Carl Bernofsky & Soo-Young C. Wanda |jaar=1982 |titel= Formation of Reduced Nicotinamide Adenine Dinucleotide Peroxide|journal= The Journal Of Biological Chemistry |volume=257 |issue= 12|pages= 6809-6817|url= |doi= |taal=en|pmid=7045095}} [http://www.jbc.org/content/257/12/6809.full.pdf Vrije toegang]</ref>}} NADH bevat een extra waterstofatoom aan deze ring.]]

Tijdens stofwisselingsprocessen neemt NAD<sup>+</sup> twee elektronen op en geeft deze door aan een ander molecuul.<ref name=Belenky>{{citeer journal |auteur= Belenky P, Bogan KL, Brenner C |title= NAD<sup>+</sup> metabolism in health and disease |taal=en|journal= Trends Biochem. Sci. |volume= 32 |issue= 1 |pages= 12–9 |year= 2007 |pmid= 17161604 |doi= 10.1016/j.tibs.2006.11.006}} [https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0968-0004%2806%2900323-9 Vrije toegang]</ref> De opname van twee elektronen gaat – zoals in veel organische redoxreacties – samen met de opname van twee waterstofionen (H<sup>+</sup>), zodat NADH wordt gevormd. In deze reactie, samengevat in onderstaande vergelijking, worden de twee waterstofionen aan de reactant onttrokken in de vorm van een [[hydride|hydride-ion]] (H<sup>–</sup>) en een [[waterstofion|proton]] (H<sup>+</sup>). Het proton komt vrij in de oplossing, het hydride-ion wordt overgedragen aan de nicotinamine-ring. De reactant RH<sub>2</sub> wordt geoxideerd tot R en NAD wordt gereduceerd tot NADH.

:<chem> RH2 + NAD+  ->  NADH + H+ + R</chem>

De elektronen die in deze reactie worden uitgewisseld, worden overgedragen naar verschillende delen van de nicotinamine-ring. Een van de elektronen gaat naar het positief geladen stikstofatoom, het andere gaat naar het koolstofatoom op de 4’-positie (tegenover de stikstof), zodat daar een dubbele binding openbreekt. Het [[Elektrodepotentiaal|standaardelektrodepotentiaal]] van het NAD-redoxpaar is –0,320 volt,<ref name=Unden>{{citeer journal |auteur=Unden G, Bongaerts J |title= Alternative respiratory pathways of ''Escherichia coli'': energetics and transcriptional regulation in response to electron acceptors |journal= Biochim. Biophys. Acta |volume= 1320 |issue= 3 |pages= 217–34 |year= 1997 |pmid= 9230919 |doi= 10.1016/S0005-2728(97)00034-0|taal=en}}</ref> wat het een sterk ''reducerend vermogen'' geeft.<ref group=kleine-letter> Het zeer lage elektrodepotentiaal van NAD wil zeggen dat de stof graag zijn elektronen afstaat aan andere moleculen; er komt een relatief grote hoeveelheid energie vrij bij zijn oxidatie.</ref> De reactie is onder fysiologische omstandigheden eenvoudig omkeerbaar: NADH oxideert vlot tot NAD<sup>+</sup>. Dit betekent dat het co-enzym continu kan circuleren tussen de vormen NAD<sup>+</sup> en NADH zonder dat het in een reactie wordt verbruikt.<ref name=Pollak>{{citeer journal |auteur=Pollak N, Dölle C, Ziegler M |title= The power to reduce: pyridine nucleotides&nbsp;– small molecules with a multitude of functions |journal= Biochem. J. |volume= 402 |issue= 2 |taal=en|pages= 205–18 |year= 2007 |pmid= 17295611 |doi= 10.1042/BJ20061638 }}</ref>

===Fysische eigenschappen===
[[Bestand:NAD absorbantie.svg|thumb|Verschillen in [[molecuulspectroscopie|absorptiespectra]] tussen het geoxideerde NAD<sup>+</sup> en gereduceerde NADH]]
NAD is een [[amorf (materie)|amorfe]] stof die in poedervorm voorkomt en over het algemeen een witachtig uiterlijk heeft. De stof is [[hygroscopisch]] en is zeer goed oplosbaar in water.<ref>{{citeer boek|author=Windholz, Martha |title=The Merck Index: an encyclopedia of chemicals, drugs, and biologicals |taal=en|publisher=Merck |location=Rahway NJ, US |year=1983 |page=[https://archive.org/details/merckindexencycl00wind/page/909 909] |isbn=978-0-911910-27-8 |edition=10th|title-link=The Merck Index }}</ref> Vast NAD is stabiel wanneer het droog en donker wordt opgeslagen. Oplossingen van NAD in water zijn enkele dagen stabiel bij 4° C en bij neutrale pH, maar NAD ontbindt gestaag wanneer het wordt opgeslagen in zure buffers. Ontbonden NAD kan worden gebruikt als [[inhibitie van enzymen|enzymremmer]].<ref>{{citeer journal |auteur=Biellmann JF, Lapinte C, ''et al''. |title= Structure of lactate dehydrogenase inhibitor generated from coenzyme |journal= Biochemistry |volume= 18 |issue= 7 |pages= 1212–7 |year= 1979 |pmid= 218616 |doi= 10.1021/bi00574a015 |taal=en}}</ref>

Zowel NAD<sup>+</sup> als NADH absorberen [[ultraviolet licht]] door de aanwezigheid van adenine. De piekabsorptie van NAD<sup>+</sup> ligt bij een [[golflengte]] van 259 nanometer, met een bijbehorende [[extinctiecoëfficiënt]] van 16.900 [[molaire concentratie|M]]<sup>–1</sup> cm<sup>–1</sup>. NADH absorbeert ook hogere golflengtes: de tweede piek bevindt zich rond de 339 nanometer. De extinctiecoëfficiënt van NADH bedraagt 6.220.<ref name=Dawson>{{citeer boek|author=Dawson, R. Ben |title=Data for biochemical research |publisher=Clarendon Press |location=Oxford |year=1985 |page=122 |isbn=978-0-19-855358-8 |edition=3rd}}</ref> Het verschil in absorptie tussen de geoxideerde en gereduceerde vorm van NAD wordt vaak benut tijdens [[enzymatische analyse|enzymassays]].{{Refn|group=kleine-letter|De omzetting van NAD<sup>+</sup> in NADH (een maat de enzymactiviteit) kan gevolgd worden met behulp van [[UV/VIS-spectroscopie|uv-spectroscopie]]. Men meet in dit geval de uv-absorptie bij 340 nm met behulp van een [[Spectrofotometrie|spectrofotometer]].<ref name=Dawson/>}}

NAD<sup>+</sup> en NADH verschillen ook in [[fluorescentie]]. Opgelost NADH heeft een emissiepiek van 460 nm met een fluorescentietijd van 0,4 nanoseconden. De geoxideerde vorm vertoont geen fluorescentie.<ref name=Lakowicz>{{citeer journal |auteur=Lakowicz JR, Szmacinski H, Nowaczyk K, Johnson ML |title= Fluorescence lifetime imaging of free and protein-bound NADH |journal= Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. |volume= 89 |issue= 4 |pages= 1271–5 |year= 1992 |pmid= 1741380 |taal=en |doi= 10.1073/pnas.89.4.1271}} [https://www.pnas.org/content/pnas/89/4/1271.full.pdf Vrije toegang]</ref> De mate van fluorescentie verandert wanneer NAD bindt aan eiwitten. Deze veranderingen kunnen bijvoorbeeld gebruikt worden voor het meten van de dissociatieconstante, een belangrijke parameter in de [[enzymkinetiek]].<ref name=Lakowicz/><ref>{{citeer journal |auteur=Jameson DM, Thomas V, Zhou DM |title= Time-resolved fluorescence studies on NADH bound to mitochondrial malate dehydrogenase |journal= Biochim. Biophys. Acta |volume= 994 |issue= 2 |pages= 187–90 |year= 1989 |pmid= 2910350 |taal=en|doi= 10.1016/0167-4838(89)90159-3}}</ref> Daarnaast worden de veranderingen gebruikt om de stofwisselingsactiviteit van levende cellen te bepalen met behulp van [[fluorescentiemicroscopie]].

==Synthese==
===Synthese uit aminozuren===
[[Bestand:NAD metabolism.svg|thumb|right|350px|Een aantal [[stofwisselingsroute]]s waarin NAD wordt gevormd en gebruikt wordt voor verdere omzetting. Dergelijke routes komen voor in [[gewervelden]]. De afkortingen worden verklaard in naast- en onderstaande tekst.]]

De meeste organismen kunnen NAD synthetiseren uit eenvoudige verbindingen.<ref name=Belenky/> Hoe de stofwisselingsroutes precies in elkaar zitten verschilt, maar een algemeen kenmerk is de vorming van de NAD-precursor [[chinolinezuur]] (QA). Chinolinezuur wordt in dieren en bepaalde bacteriën gevormd uit het aminozuur [[tryptofaan]] (Trp),<ref name=Foster>{{citeer journal |taal=en|auteur=Foster JW, Moat AG |title= Nicotinamide adenine dinucleotide biosynthesis and pyridine nucleotide cycle metabolism in microbial systems |journal= Microbiol. Rev. |volume= 44 |issue= 1 |pages= 83–105 |date=1980 |pmid= 6997723}} [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC373235/pdf/microrev00062-0093.pdf Vrije toegang]</ref> in planten en veel micro-organismen uit [[asparaginezuur]].<ref>{{citeer journal |taal=en|auteur=Katoh A, Uenohara K, Akita M, Hashimoto T |title= Early Steps in the Biosynthesis of NAD in Arabidopsis Start with Aspartate and Occur in the Plastid |journal= Plant Physiol. |volume= 141 |issue= 3 |pages= 851–7 |year= 2006 |pmid= 16698895 |doi= 10.1104/pp.106.081091}} [http://www.plantphysiol.org/content/plantphysiol/141/3/851.full.pdf Vrije toegang]</ref> Het gevormde chinolinezuur wordt vervolgens omgezet in nicotinezuur-mononucleotide (NaMN) door overdracht van een fosforibose. Toevoeging van adenylaat aan dit molecuul leidt tot de vorming van een dinucleotide, waarvan de ene nucleotide adenine en de andere [[nicotinezuur]] draagt, afgekort NaAD. Ten slotte wordt het nicotinezuur in NaAD [[amine|geamideerd]] tot nicotinamide (Nam), zodat het functionele NAD ontstaat.<ref name=Belenky/>

NAD kan op zijn beurt ook worden omgezet in nieuwe verbindingen. NADP, een assimilerend co-enzym dat sterk lijkt op NAD, ontstaat door [[fosforylering]] (koppeling van een fosfaatgroep) van NAD door het enzym NAD<sup>+</sup>-kinase. Bij de meeste organismen is de fosfaatgroep afkomstig van het energiedragermolecuul [[adenosinetrifosfaat|ATP]]. Sommige bacteriën zoals ''[[Mycobacterium tuberculosis]]'' en de thermofiele [[archaea|archaeon]] ''[[Pyrococcus horikoshii]]'' gebruiken anorganisch [[polyfosfaat]] uit hun omgeving als fosfaatbron hiervoor.<ref>{{citeer journal |auteur=Sakuraba H, Kawakami R, Ohshima T |title= First Archaeal Inorganic Polyphosphate/ATP-Dependent NAD Kinase, from Hyperthermophilic Archaeon Pyrococcus horikoshii: Cloning, Expression, and Characterization |url=https://archive.org/details/sim_applied-and-environmental-microbiology_2005-08_71_8/page/4352 |journal= Appl. Environ. Microbiol. |volume= 71 |issue= 8 |pages= 4352–8 |year= 2005 |pmid= 16085824 |taal=en |doi= 10.1128/AEM.71.8.4352-4358.2005}}</ref><ref>{{citeer journal |auteur=Raffaelli N, Finaurini L, Mazzola F, ''et al.'' |title= Characterization of Mycobacterium tuberculosis NAD kinase: functional analysis of the full-length enzyme by site-directed mutagenesis |journal= Biochemistry |volume= 43 |issue= 23 |pages= 7610–7 |year= 2004 |pmid= 15182203|taal=en|doi= 10.1021/bi049650w}}</ref>

===Synthese uit salvage===
{{Zie ook|Meer informatie: [[Salvage van nucleotiden]]}}
Sommige cellen zijn niet in staat om NAD ''de novo'' te synthetiseren uit aminozuren. Om toch aan het co-enzym te komen, ondergaan verbindingen die in structuur overeenkomen met NAD – bijvoorbeeld verbindingen met een [[pyridine|pyridine-ring]] – een zogenaamde [[Salvage van nucleotiden|salvage-route]]. In zoogdieren wordt bijna alle NAD<sup>+</sup> in het lichaam via een salvage-route gerecycled uit het vitamine [[nicotinezuur]] (Na). Ook [[nicotinamide]] (Nam) en [[nicotinamideriboside]] (NR) kunnen dienen als precursor voor NAD<sup>+</sup>.<ref name=Belenky/> De dagelijkse behoefte aan nicotinezuur voor biosynthese van NAD<sup>+</sup> is minder dan 20 mg.<ref>{{Citeer journal|auteur=Cantó C, Menzies K & Auwerx J |jaar= 2015|titel= NAD+ metabolism and the control of energy homeostasis - a balancing act between mitochondria and the nucleus|journal= Cell metab.|volume= 22|issue=1 |pages= 31-53|url= |doi= 10.1016/j.cmet.2015.05.023
|taal=en|pmid=}} [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4487780/pdf/nihms696097.pdf Vrije toegang]</ref> Doordat vitamine B3 in het lichaam snel wordt omgezet in het co-enzym, wordt dit vitamine ook wel gezien als het 'NAD-supplement'.<ref name="Ruma">{{Citeer boek|auteur =Ruma Banerjee|datum = 2007|titel = Redox Biochemistry|uitgever =John Wiley & Sons|plaats = |ISBN = 9780471786245| pages = 39–40|taal =en}}</ref>

De enzymen die betrokken zijn bij nucleotiden-salvage concentreren zich rond de [[celkern]], omdat rond en binnen de celkern veel reacties plaatsvinden waarin NAD<sup>+</sup> wordt gebruikt.<ref>{{citeer journal |auteur=Anderson RM, Bitterman KJ, Wood JG, Medvedik O, ''et al''.|taal=en|title= Manipulation of a nuclear NAD<sup>+</sup> salvage pathway delays aging without altering steady-state NAD<sup>+</sup> levels |journal= J. Biol. Chem. |volume= 277 |issue= 21 |pages= 18881–90 |year= 2002 |pmid= 11884393 |doi= 10.1074/jbc.M111773200}}</ref> Er zijn enkele onderzoeken die uitwijzen dat cellen van zoogdieren NAD<sup>+</sup> kunnen opnemen uit het [[extracellulaire matrix|extracellulair milieu]], en dat zowel nicotinamide als nicotinamideriboside geresorbeerd worden via de darmen.<ref>{{citeer journal|auteur=Trammell SA, Schmidt MS, Weidemann BJ, ''et al.''|title=Nicotinamide riboside is uniquely and orally bioavailable in mice and humans|journal=Nature Communications |year=2016|volume=7| taal=en|page=12948| doi=10.1038/ncomms12948|pmid=27721479}} [https://www.nature.com/articles/ncomms12948.pdf Vrije toegang]</ref> Een actieve nucleotidenstofwisseling is bevordelijk voor een gezonde synthese van NAD<sup>+</sup>.<ref>{{Citeer journal|auteur=Stein L, & Imai S. |jaar=2012 |titel=The dynamic regulation of NAD metabolism in mitochondria |journal=Trends Endocrinol Metab.  |volume=23 |issue=9 |pages= 420–428|url= |doi=10.1016/j.tem.2012.06.005. |taal=en|pmid=}} [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3683958/pdf/nihms396349.pdf Vrije toegang]</ref>

{| width="675" align="center" style="border: 1px solid #A4A4A4" border="0" cellspacing="10"
|-
| align="center" | '''In [[Salvage van nucleotiden|salvage-pathway]]s fungeren onderstaande vitaminen als precursor van NAD<sup>+</sup>'''
|-
| align="center" | [[Bestand:Na Nam NR.svg|625px|De drie NAD-precursors nicotinezuur, nicotinamide en nicotinamideriboside]]
|}

Ondanks dat het menselijk lichaam zelfstandig NAD<sup>+</sup> uit aminozuren kan vormen, zijn salvage-pathways de belangrijkste manier van NAD-synthese: een tekort aan vitamine B3 kan leiden tot de [[deficiëntieziekte|vitaminedeficiëntieziekte]] [[pellagra]], een ziekte die in veel ontwikkelingslanden nog niet is uitgebannen.<ref>{{citeer journal |author= Henderson LM |title= Niacin |url= https://archive.org/details/sim_annual-review-of-nutrition_1983_3/page/289 |journal= Annu. Rev. Nutr. |volume= 3 |pages= 289–307 |year= 1983 |pmid= 6357238 |doi= 10.1146/annurev.nu.03.070183.001445|taal=en}}</ref> Doordat er een voortdurend verbruik van het co-enzym is in reacties zoals [[posttranslationele modificatie]],{{Refn|group=kleine-letter|In redoxreacties gaat NAD slechts van zijn gereduceerde vorm over in zijn geoxideerde vorm, en vice versa. De netto hoeveelheid NAD in de cel verandert daarbij niet.<Ref name = Belenky /> NAD wordt ook ''verbruikt'' in bepaalde processen, zie daarvoor kopje [[Nicotinamide-adenine-dinucleotide#Overige functies|Overige functies]].}} is er in alle lichaamscellen een aanhoudende behoefte aan NAD.<ref name=Foster/>

De salvage-pathways die in [[zoogdieren]] voorkomen verschillen van die in [[micro-organisme]]n (bacteriën en eencellige schimmels).<ref name=Rongvaux>{{citeer journal |auteur=Rongvaux A, Andris F, Van Gool F, Leo O |title= Reconstructing eukaryotic NAD metabolism |journal= BioEssays |volume= 25 |issue= 7 |pages= 683–90 |year= 2003 |pmid= 12815723 |taal=en|doi= 10.1002/bies.10297}}</ref> Sommige [[pathogeen|ziekteverwekkende]] micro-organismen, zoals de gist ''[[Candida (geslacht)|Candida glabrata]]'' en de bacterie ''[[Haemophilus influenzae]]'' zijn niet in staat zelf NAD<sup>+</sup> te synthetiseren, maar beschikken wel over salvage-pathways. Zij zijn geheel afhankelijk van een externe aanvoer van NAD<sup>+</sup> of de directe precursors ervan.<ref>{{citeer journal |auteur=Ma B, Pan SJ, Zupancic ML, Cormack BP |title= Assimilation of NAD<sup>+</sup> precursors in ''Candida glabrata'' |journal= Mol. Microbiol. |volume= 66 |issue= 1 |taal=en|pages= 14–25 |year= 2007 |pmid= 17725566 |doi= 10.1111/j.1365-2958.2007.05886.x}}</ref><ref>{{citeer journal |auteur=Reidl J, Schlör S, Kraiss A, Schmidt-Brauns J, Kemmer G, Soleva E |title= NADP and NAD utilization in ''Haemophilus influenzae'' |journal= Mol. Microbiol. |taal=en|volume= 35 |issue= 6 |pages= 1573–81 |year= 2000 |pmid= 10760156 |doi= 10.1046/j.1365-2958.2000.01829.x}}</ref> Bij de intracellulaire pathogeen ''[[Chlamydia trachomatis]]'' zijn ook de salvage-pathways afwezig: de co-enzymen worden onttrokken aan de [[Gastheer (biologie)|gastheercel]].<ref>{{citeer journal |auteur=Gerdes SY, Scholle MD, D'Souza M, Bernal A, Baev MV, ''et al''. |title= From Genetic Footprinting to Antimicrobial Drug Targets: Examples in Cofactor Biosynthetic Pathways |url=https://archive.org/details/sim_journal-of-bacteriology_2002-08_184_16/page/4555 |journal= J. Bacteriol. |volume= 184 |issue= 16 |pages= 4555–72 |year= 2002 |pmid= 12142426 |taal=en |doi= 10.1128/JB.184.16.4555-4572.2002}} [https://jb.asm.org/content/jb/184/16/4555.full.pdf Vrije toegang]</ref>

==Fysiologische concentratie==
De totale concentratie NAD, dus van NAD<sup>+</sup> en NADH tezamen, varieert in [[lichaamscel]]len van ongeveer 0,001 tot 1 [[Molaire concentratie|mM]].<ref>{{Citeer journal|auteur=Xie W, Xu A, Yeung ES |jaar= 2009|titel= Determination of NAD+ and NADH level in a single cell under H2O2 stress by capillary electrophoresis|journal= Analytical Chemistry|volume= 81|issue= 3|pages=1280–4 |url= |doi= 10.1021/ac802249m|taal=en|pmid=19178345}} [https://www.osti.gov/servlets/purl/939381 Vrije toegang]</ref> Van al het intracellulaire NAD is maar een klein deel vrij in oplossing; het meeste (tot wel 80%) is gebonden aan eiwitten.<ref>{{citeer journal |auteur=Blinova K, Carroll S, Bose S, ''et al''. |taal=en|title= Distribution of mitochondrial NADH fluorescence lifetimes: steady-state kinetics of matrix NADH interactions |journal= Biochemistry |volume= 44 |issue= 7 |pages= 2585–94 |year= 2005 |pmid= 15709771 |doi= 10.1021/bi0485124}}</ref> De concentratie vrij NAD wordt bij dieren geschat op 0,3 mM.<ref>{{citeer journal |auteur=Yamada K, Hara N, Shibata T, Osago H, Tsuchiya M |taal=en|title= The simultaneous measurement of nicotinamide adenine dinucleotide and related compounds by liquid chromatography/electrospray ionization tandem mass spectrometry |journal= Anal. Biochem. |volume= 352 |issue= 2 |pages= 282–5 |year= 2006 |pmid= 16574057 |doi= 10.1016/j.ab.2006.02.017}}</ref><ref name=Yang>{{citeer journal |auteur=Yang H, Yang T, Baur JA, Perez E |title= Nutrient-Sensitive Mitochondrial NAD<sup>+</sup> Levels Dictate Cell Survival |journal= Cell |volume= 130 |issue= 6 |pages= 1095–107 |year= 2007 |pmid= 17889652 |taal=en |doi= 10.1016/j.cell.2007.07.035}} [https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0092-8674%2807%2900973-7 Vrije toegang]</ref> Bij micro-organismen zoals [[gist]]en wordt de concentratie geschat op 1,0 tot 2,0 mM.<ref name="Belenky2">{{citeer journal|auteur=Belenky P, Racette FG, Bogan KL, ''et al.'' |taal=en|year=2007|title=Nicotinamide riboside promotes Sir2 silencing and extends lifespan via Nrk and Urh1/Pnp1/Meu1 pathways to NAD<sup>+</sup>|journal=Cell|volume=129|issue=3|pages=473–84|doi=10.1016/j.cell.2007.03.024|pmid=17482543}} [https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0092-8674%2807%2900390-X Vrije toegang]</ref>

De verhouding tussen de geoxideerde en gereduceerde vorm van nicotamine-adenine-dinucleotide wordt de NAD<sup>+</sup>/NADH-ratio genoemd. Deze ratio geeft onder meer de ''redoxtoestand'' van een cel aan: een maat voor de stofwisselingsactiviteit van een cel op een bepaald moment.<ref>{{citeer journal |auteur=Schafer FQ, Buettner GR |title= Redox environment of the cell as viewed through the redox state of the glutathione disulfide/glutathione couple |taal=en|journal= Free Radic Biol Med |volume= 30 |issue= 11 |pages= 1191–212 |year= 2001 |pmid= 11368918 |doi= 10.1016/S0891-5849(01)00480-4}}</ref> De effecten van een bepaalde NAD<sup>+</sup>/NADH-ratio zijn complex: de ratio bepaalt de activiteit van enzymen (zoals [[pyruvaatdehydrogenase]]) die op hun beurt andere processen in de cel beïnvloeden. In gezond zoogdierweefsel is de verhouding vrij NAD<sup>+</sup>/NADH binnen het cytoplasma ongeveer 700:1.<ref name=Williamson>{{citeer journal |auteur=Williamson DH, Lund P, Krebs HA |title= The redox state of free nicotinamide-adenine dinucleotide in the cytoplasm and mitochondria of rat liver |url=https://archive.org/details/sim_biochemical-journal_1967-05_103_2/page/514 |journal= Biochem. J. |volume= 103 |issue= 2 |pages= 514–27 |year= 1967 |pmid= 4291787 |taal=en|doi= 10.1042/bj1030514 }}</ref><ref name=Zhang>{{citeer journal |auteur=Zhang Q, Piston DW, Goodman RH |taal=en|title= Regulation of corepressor function by nuclear NADH |journal= Science |volume= 295 |issue= 5561 |pages= 1895–7 |year= 2002 |pmid= 11847309 |doi= 10.1126/science.1069300}}</ref> Er is dus een sterke bevordering richting oxidatieve reacties. De verhouding van de totale hoeveelheid (inclusief gebonden) NAD<sup>+</sup> en NADH is echter veel kleiner dan 700; deze wordt geschat op 3–10.<ref>{{citeer journal |auteur=Lin SJ, Guarente L |title= Nicotinamide adenine dinucleotide, a metabolic regulator of transcription, longevity and disease |journal= Curr. Opin. Cell Biol. |volume= 15 |issue= 2 |pages= 241–6 |date= 2003 |pmid= 12648681 |taal=en|doi= 10.1016/S0955-0674(03)00006-1}}</ref>

==Functies==
[[Bestand:Enzym glucosidase.jpg|thumb|upright=1.3|NAD gebonden aan het [[actief centrum (biochemie)|actieve centrum]] van het enzym [[Maltase|α-glucosidase]]. Dit enzym zet maltose om in glucose en maakt daarbij gebruik van NAD als reducerende cofactor.]]

Nicotinamide-adenine-dinucleotide speelt een essentiële rol in verschillende processen van de [[stofwisseling]]. Het functioneert als [[co-enzym]] in honderden redoxreacties, als donor van ADP-ribosegroepen in [[ADP-ribosylering]]sreacties, als directe precursor van het boodschappermolecuul [[cyclisch ADP-ribose]] en als een substraat voor [[DNA-ligase]]n en [[sirtuïne]]n die NAD<sup>+</sup> gebruiken om [[acetyl]]groepen te verwijderen uit eiwitten. Naast deze metabole functies is NAD ook betrokken bij [[extracellulair]]e processen.<ref name=Billington>{{citeer journal |auteur=Billington RA, Bruzzone S, De Flora A, ''et al''. |title= Emerging functions of extracellular pyridine nucleotides |journal= Mol. Med. |volume= 12 |issue= 11–12 |pages= 324–7 |year= 2006 |pmid= 17380199 |taal=en |doi= 10.2119/2006-00075.Billington}}</ref>

===Binding aan oxidoreductasen===
De voornaamste functie van NAD<sup>+</sup> is de [[elektronenoverdracht|overdracht van elektronen]] tijdens enzymatische reacties. Dergelijke reacties worden gekatalyseerd door de zogenoemde [[oxidoreductase]]n.{{Refn|group=kleine-letter|Deze enzymen worden ook wel ''dehydrogenasen'' of kortweg ''reductasen'' genoemd. De naam ‘''dehydrogenase''’ slaat op het feit dat het co-enzym een gebonden waterstof afstaat: NADH wordt NAD<sup>+</sup>.}} Tijdens een reactie gaan NAD en het [[substraat (biochemie)|substraat]] een binding aan met het enzym. Vervolgens vindt een redoxreactie tussen de twee moleculen plaats. De formele, volledige naam van een oxidoreductase bevat de namen van beide substraten: het molecuul dat elektronen verliest en het molecuul dat elektronen opneemt. Een voorbeeld is [[NADH-dehydrogenase|NADH—ubichinon-oxidoreductase]]. Dit enzym katalyseert de oxidatie van NADH en de reductie van [[ubichinon]].

Er zijn veel families van enzymen die NAD<sup>+</sup> of NADH kunnen binden. De meeste van deze families kenmerken zich door een [[structuurmotief]] genaamd de [[Rossmann-vouwing]].<ref name="2015-Hanukoglu">{{citeer journal |taal=en|auteur= Hanukoglu I |title= Proteopedia: Rossmann fold: A beta-alpha-beta fold at dinucleotide binding sites |journal= Biochem Mol Biol Educ |volume=43 |issue=3 |pages=206–209 |year=2015 |pmid=25704928 |doi=10.1002/bmb.20849 |url=}} [https://iubmb.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/bmb.20849 Vrije toegang]</ref> Dit motief is vernoemd naar Michael Rossmann, die in 1970 ontdekte dat deze [[eiwitstructuur|vouwingsstructuur]] (bestaande uit afwisselende [[bèta-sheet|bèta-platen]] en [[alfa-helix|alfa-helices]]) veel voorkomt in nucleotide-bindende eiwitten.<ref name=Rao>{{citeer journal |auteur=Rao ST, Rossmann MG |title= Comparison of super-secondary structures in proteins |journal= J Mol Biol |volume= 76 |issue= 2 |taal=en|pages= 241–56 |year= 1973 |pmid= 4737475 |doi= 10.1016/0022-2836(73)90388-4}}</ref> Niet alle NAD-bindende eiwitten hebben een Rossmann-vouwing, een voorbeeld is het aminozuur-afbrekende enzym genaamd 2CWH dat voorkomt in ''[[Bacteriekanker|Pseudomonas syringae]]''.<ref>{{citeer journal |auteur=Goto M, Muramatsu H, Mihara H, ''et al''. |taal=en|title= Crystal structures of Delta1-piperideine-2-carboxylate/Delta1-pyrroline-2-carboxylate reductase belonging to a new family of NAD(P)H-dependent oxidoreductases: conformational change, substrate recognition, and stereochemistry of the reaction |journal= J. Biol. Chem. |volume= 280 |issue= 49 |pages= 40875–84 |year= 2005 |pmid= 16192274 |doi= 10.1074/jbc.M507399200 }}</ref>

[[Bestand:NAD C4.png|thumb|left|In deze structuur is de helft van NAD<sup>+</sup> weergegeven (groep R vertegenwoordigt de rest van het molecuul). Met een pijl is het accepterende C4-atoom aangegeven.]]
Wanneer NAD zich bindt aan het [[Actief centrum (biochemie)|actieve centrum]] van een oxidoreductase, wordt de nicotinamide-ring zo gepositioneerd dat het een waterstofion van het substraat kan opnemen. Het vierde koolstofatoom (C4) van de ring neemt het waterstofion op, en dit kan vanuit twee oriëntaties. De koolstofatomen van de nicotinamide-ring liggen in een tweedimensionaal vlak. De hydride-donor kan zodoende "vóór" of "achter" dit vlak gepositioneerd zijn. Oxidoreductasen van klasse A dragen het hydride-ion over van voren; enzymen van klasse B van achteren.{{Refn|group=kleine-letter|Ter verduidelijking: beschouw de nicotinamide-ring als liggende in het vlak van een bladzijde. Een klasse A-enzym draagt het waterstofion over van "voren" (''boven de bladzijde''); klasse B van "achteren" (''onder de bladzijde'').<ref name=bellamacina/>}} 

Het C4-atoom dat het waterstofion accepteert is [[Prochiraliteit|prochiraal]], wat inhoudt dat NAD een [[Chiraliteit (scheikunde)|chiraal]] molecuul kan worden (afhankelijk van welk element eraan zal binden). Prochiraliteit wordt gebruikt in [[enzymkinetiek|enzymkinetisch]] onderzoek. Het te onderzoeken enzym wordt gemengd met een substraat dat [[deuterium]] (een isotoop van waterstof) bevat, zodat het enzym tijdens de reductie van NAD<sup>+</sup> deuterium overdraagt in plaats van waterstof. Bij een dergelijk experiment ontstaan één of twee [[Stereo-isomeer|stereo-isomeren]] van NADH.<ref name=bellamacina>{{citeer journal |auteur= Bellamacina CR |title= The nicotinamide dinucleotide binding motif: a comparison of nucleotide binding proteins |url= https://archive.org/details/sim_faseb-journal_1996-09_10_11/page/1257 |journal= FASEB J. |volume= 10 |issue= 11 |pages= 1257–69 |date= 1996 |taal=en|pmid= 8836039|doi= 10.1096/fasebj.10.11.8836039 }}</ref>

Verreweg de meeste oxidoreductasen vertonen een hoge mate van specificiteit voor ofwel NAD<sup>+</sup>, ofwel NADP<sup>+</sup>, ondanks dat de co-enzymen op vergelijkbare wijzen aan het actieve centrum binden.<ref>{{citeer journal |auteur=Carugo O, Argos P |title= NADP-dependent enzymes. I: Conserved stereochemistry of cofactor binding |journal= Proteins |volume= 28 |issue= 1 |pages= 10–28 |year= 1997 |taal=en|pmid= 9144787}}</ref> Deze specificiteit komt voort uit de subtiele verschillen in structuur van het actieve centrum, en heeft tot gevolg dat de co-enzymen functioneren bij totaal verschillende cellulaire processen. In het actieve centrum van NADP-afhankelijke enzymen wordt een [[ionaire binding]] gevormd tussen een basisch aminozuur en de zure fosfaatgroep van het NADP<sup>+</sup>. In NAD-afhankelijke enzymen is geen sprake van zo'n basisch aminozuur, waardoor binding met NADP niet mogelijk is. Dit is echter een algemene regel die niet altijd opgaat. Van sommige enzymen, zoals [[glucose-6-fosfaatdehydrogenase]] en [[aldosereductase]], is aangetoond dat in bepaalde gevallen beide co-enzymen gebruikt worden.<ref>{{citeer journal |taal=en|auteur=Vickers TJ, Orsomando G, de la Garza RD, Scott DA, Kang SO, Hanson AD, Beverley SM |title= Biochemical and genetic analysis of methylenetetrahydrofolate reductase in Leishmania metabolism and virulence |journal= J. Biol. Chem. |volume= 281 |issue= 50 |pages= 38150–8 |year= 2006 |pmid= 17032644 |doi= 10.1074/jbc.M608387200}}</ref>

===Redoxmetabolisme===
{{Zie ook|Meer informatie: [[Celademhaling]]}}

[[Bestand:NAD_redoxmetabolisme.svg|thumb|upright=1.1|Een overzicht van de [[celademhaling|energiestofwisseling]]. NAD<sup>+</sup> en NADH verbinden de [[citroenzuurcyclus]] en [[oxidatieve fosforylering]]; ze staan in het centrum van het metabolisme van alle organismen die zuurstof gebruiken.]]

NAD-bindende enzymen spelen een rol in alle delen van de stofwisseling, maar zijn vooral van belang bij de reacties waarbij [[chemische energie|energie]] wordt verkregen uit voedingsstoffen. In deze reacties worden energierijke verbindingen, zoals [[glucose]] en [[vetzuren]], geoxideerd: ze staan hun elektronen af en geven daarmee energie vrij die het organisme nodig heeft om in leven te blijven. De energie wordt opgeslagen en overgedragen door middel van de omzetting van NAD<sup>+</sup> in NADH, en vindt plaats in onder meer [[glycolyse]], [[bèta-oxidatie]] en de [[citroenzuurcyclus]]. In [[eukaryoten]] wordt het NADH dat in het cytoplasma gevormd is, door een shuttlesysteem overgebracht naar het [[mitochondrion]].<ref>{{citeer journal |auteur=Bakker BM, Overkamp KM, Kötter P, Luttik MA, Pronk JT |title= Stoichiometry and compartmentation of NADH metabolism in ''Saccharomyces cerevisiae'' |journal= FEMS Microbiol. Rev. |volume= 25 |issue= 1 |pages= 15–37 |year= 2001 |pmid= 11152939 |taal=en|doi= 10.1111/j.1574-6976.2001.tb00570.x}}</ref> Na passage van het membraan wordt het mitochondriale NADH geoxideerd door de [[elektronentransportketen]], dat protonen over het membraan transporteert en daarmee [[adenosinetrifosfaat|ATP]] genereert ([[oxidatieve fosforylering]]).<ref>{{citeer journal |auteur= Rich PR |title= The molecular machinery of Keilin's respiratory chain |journal= Biochem. Soc. Trans. |volume= 31 |issue= Pt 6 |pages= 1095–105 |year= 2003 |pmid= 14641005 |taal=en|doi= 10.1042/BST0311095}}</ref>

NADH wordt naast bovenbeschreven [[katabolisme|katabolische reacties]] ook gebruikt in de [[gluconeogenese]]: de vorming van glucose uit eiwitten en vetten.<ref>{{citeer journal |auteur=Sistare FD, Haynes RC |title= The interaction between the cytosolic pyridine nucleotide redox potential and gluconeogenesis from lactate/pyruvate in isolated rat hepatocytes. Implications for investigations of hormone action |journal= J. Biol. Chem. |volume= 260 |issue= 23 |pages= 12748–53 |date=1985 |pmid= 4044607 |taal=en}} [https://web.archive.org/web/20080412180241/http://www.jbc.org/cgi/reprint/260/23/12748 Vrije toegang]</ref> In zekere mate is NADH dus ook betrokken bij de ''vorming'' van energierijke verbindingen, in plaats van enkel de afbraak ervan. Dit is een probleem voor [[Nitrificatie|nitrificerende]] bacteriën zoals ''Nitrobacter'', die van voedingsstoffen leven waaruit kleine hoeveelheden energie kunnen worden verkregen. ''Nitrobacter'' oxideert [[nitriet]] tot [[nitraat]] en maakt daarbij net genoeg energie vrij om een [[protonengradiënt]] aan te leggen en ATP te genereren, maar niet genoeg om ook NADH te produceren, waardoor de gluconeogenese onvoldoende op gang komt.<ref>{{citeer journal|auteur=Freitag A, Bock E |year=1990 |title=Energy conservation in ''Nitrobacter'' |journal=FEMS Microbiology Letters |volume=66 |taal=en|issue=1–3 |pages=157–62 |doi=10.1111/j.1574-6968.1990.tb03989.x}}</ref> Om toch in leven te blijven, gebruiken deze bacteriën een enzym dat de elektronentransportketen in omgekeerde richting laat verlopen, zodat het benodigde NADH wordt gevormd.<ref>{{citeer journal |taal=en|auteur=Starkenburg SR, Chain PS, Sayavedra-Soto LA, Hauser L, Land ML, Larimer FW, Malfatti SA, Klotz MG, Bottomley PJ, Arp DJ, Hickey WJ |title= Genome Sequence of the Chemolithoautotrophic Nitrite-Oxidizing Bacterium ''Nitrobacter winogradskyi'' Nb-255 |url=https://archive.org/details/sim_applied-and-environmental-microbiology_2006-03_72_3/page/2050|journal= Appl. Environ. Microbiol. |volume= 72 |issue= 3 |pages= 2050–63 |year= 2006 |pmid= 16517654 |doi= 10.1128/AEM.72.3.2050-2063.2006 }} [https://aem.asm.org/content/aem/72/3/2050.full.pdf Vrije toegang]</ref>

===Extracellulaire werking===
Sinds de jaren 2000 is er aandacht gekomen voor het feit dat NAD ook functioneert als [[extracellulair]] [[signaalmolecuul]].<ref name=Billington/><ref name=Ziegler>{{citeer journal |auteur=Ziegler M, Niere M |title= NAD<sup>+</sup> surfaces again |journal= Biochem. J. |volume= 382 |issue= Pt 3 |pages= 5–6 |year= 2004 |pmid= 15352307 |taal=en |doi= 10.1042/BJ20041217}} [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1133982/pdf/bj382e005.pdf Vrije toegang]</ref> In het verleden ging men ervan uit dat co-enzymen niet getransporteerd konden worden over de membranen van cellen. Er is echter vastgesteld dat NAD<sup>+</sup> in kleine hoeveelheden vrijkomt uit de [[zenuwcel]]len in [[bloedvat]]en,<ref name=Smyth>{{citeer journal |auteur=Smyth LM, Bobalova J, Mendoza MG, Lew C, Mutafova-Yambolieva VN |title= Release of beta-nicotinamide adenine dinucleotide upon stimulation of postganglionic nerve terminals in blood vessels and urinary bladder |journal= J Biol Chem |volume= 279 |issue= 47 |pages= 48893–903 |year= 2004 |pmid= 15364945 |taal=en|doi= 10.1074/jbc.M407266200}}</ref> de [[urineblaas]]<ref name=Breen>{{citeer journal |auteur=Breen LT, Smyth LM, Yamboliev IA, Mutafova-Yambolieva VN |title= beta-NAD is a novel nucleotide released on stimulation of nerve terminals in human urinary bladder detrusor muscle |journal= Am. J. Physiol. Renal Physiol. |volume= 290 |issue= 2 |pages= F486–95 |year= 2006 |pmid= 16189287 |taal=en|doi= 10.1152/ajprenal.00314.2005}}</ref> en de [[dikke darm]],<ref name=Mutafova-Yambolieva>{{cite journal |auteur=Mutafova-Yambolieva VN, Hwang SJ, Hao X, Chen H, Zhu MX, Wood JD, Ward SM, Sanders KM |title= Beta-nicotinamide adenine dinucleotide is an inhibitory neurotransmitter in visceral smooth muscle |journal= Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. |volume= 104 |issue= 41 |pages= 16359–64 |year= 2007 |pmid= 17913880 |taal=en |doi= 10.1073/pnas.0705510104 |bibcode= 2007PNAS..10416359M}} [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2042211/pdf/zpq16359.pdf Vrije toegang]</ref> en daarnaast ook uit neurosecretoire cellen en [[synaptosoom|synaptosomen]] in de hersenen.<ref name=Durnin>{{citeer journal |auteur=Durnin L, Dai Y, Aiba I, Shuttleworth CW |taal=en|title= Release, neuronal effects and removal of extracellular β-nicotinamide adenine dinucleotide (β-NAD<sup>+</sup>) in the rat brain |journal= Eur. J. Neurosci. |volume= 35 |issue= 3 |pages= 423–35 |year= 2012 |pmid= 22276961 |doi= 10.1111/j.1460-9568.2011.07957.x}}</ref> Door deze relatie met het zenuwstelsel veronderstelt men dat NAD<sup>+</sup> een [[neurotransmitter]] is die een inhiberende werking heeft op het [[glad spierweefsel]] van bepaalde organen.<ref name=Hwang>{{citeer journal |auteur=Hwang SJ, Durnin L, Dwyer L, ''et al''. |title= β-nicotinamide adenine dinucleotide is an enteric inhibitory neurotransmitter in human and nonhuman primate colons |url=https://archive.org/details/sim_gastroenterology_2011-02_140_2/page/608 |journal= Gastroenterology |volume= 140 |issue= 2 |pages= 608–617.e6 |year= 2011 |pmid= 20875415 |doi= 10.1053/j.gastro.2010.09.039 |taal=en}}</ref> In planten is het vrijkomen van NAD uit cellen in verband gebracht met het vegetatieve [[afweer]]systeem.<ref name=Zhou&Wang>{{citeer journal |auteur=Wang C, Zhou M, Zhang X, Yao J, Zhang Y, Mou Z |title= A lectin receptor kinase as a potential sensor for extracellular nicotinamide adenine dinucleotide in Arabidopsis thaliana|journal= eLife |volume= 6 |pages= e25474|taal=en|year= 2017 |doi= 10.7554/eLife.25474}} [https://elifesciences.org/download/aHR0cHM6Ly9jZG4uZWxpZmVzY2llbmNlcy5vcmcvYXJ0aWNsZXMvMjU0NzQvZWxpZmUtMjU0NzQtdjIucGRm/elife-25474-v2.pdf?_hash=ArfRrZj8KFPIqcsw9oEEC8qjX6bnjAmSvFkTpTdyVBU%3D Vrije toegang]</ref>

===Overige functies===
Het co-enzym NAD wordt buiten zijn rol als redoxmolecuul ook [[ontledingsreactie|verbruikt]] in bepaalde metabole reactieketens. Een algemene stap in deze reactieketens is de splitsing van NAD in nicotinezuur en ADP-ribose.<ref group=kleine-letter>Een ADP-ribose bestaat dus uit het alles van het NAD-molecuul behalve de nicotinamine-ring: uit de [[adenine]]groep, de twee [[ribose]]n en de twee [[fosfaat]]groepen.</ref> De enzymen die deze splitsing katalyseren worden ADP-ribosyltransferases genoemd. Het ontstane ADP-ribose vervult in de cel een aantal belangrijke functies. 

Sommige nieuw gesynthetiseerde eiwitten hebben een ADP-ribose nodig om goed te functioneren. De koppeling van een ADP-ribose aan dergelijke eiwitten is een [[posttranslationele modificatie]] en wordt [[ADP-ribosylering]] genoemd.<ref>{{citeer journal |author= Ziegler M |title= New functions of a long-known molecule. Emerging roles of NAD in cellular signaling |journal= Eur. J. Biochem. |volume= 267 |taal=en|issue= 6 |pages= 1550–64 |year= 2000 |pmid= 10712584 |doi= 10.1046/j.1432-1327.2000.01187.x}}</ref> In een ADP-ribosylering wordt ofwel een enkele ADP-ribose overgedragen (''mono-ADP-ribosylering''), ofwel een keten van meerdere ADP-ribosen aan het doeleiwit gehecht (''poly-ADP-ribosylering''). Mono-ADP-ribosylering is het werkingsmechanisme achter bepaalde bacteriële [[toxine]]s: koppeling van ADP-ribose leidt vaak tot inactivering van het eiwit.<ref>{{citeer journal |auteur=Corda D, Di Girolamo M |title= New Embo Member's Review: Functional aspects of protein mono-ADP-ribosylation |journal= EMBO J. |volume= 22 |issue= 9 |pages= 1953–8 |year= 2003 |pmid= 12727863 |taal=en |doi= 10.1093/emboj/cdg209}} [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC156081/pdf/cdg209.pdf Vrije toegang]</ref> Poly-ADP-ribosylering is van belang bij [[DNA-schade|DNA-reparatie]], [[genregulatie]], sturing van [[apoptose]] en het onderhoud van [[telomeer|telomeren]].<ref name=Burkle>{{citeer journal |auteur= Bürkle A |title= Poly(ADP-ribose). The most elaborate metabolite of NAD<sup>+</sup> |journal= FEBS J. |volume= 272 |issue= 18 |pages= 4576–89 |taal=en|year= 2005 |pmid= 16156780 |doi= 10.1111/j.1742-4658.2005.04864.x}} [https://febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1111/j.1742-4658.2005.04864.x Vrije toegang]</ref>

[[Bestand:Cyclic ADP ribose.svg|thumb|left|upright|Structuur van [[cyclisch ADP-ribose]]]]

====Cyclisch ADP-ribose====
Een andere functie van NAD in celcommunicatie is zijn rol in de vorming van het boodschappermolecuul [[cyclisch ADP-ribose]]. Cyclisch ADP-ribose wordt gevormd uit NAD onder invloed van het enzym ADP-ribosylcyclase.{{Refn|group=kleine-letter|Dit gebeurt door afsplitsing van nicotinezuur en [[ringsluiting]] tussen de vrijgekomen ribosegroep en adenine.<ref>{{citeer journal |author= Guse AH |title= Biochemistry, biology, and pharmacology of cyclic adenosine diphosphoribose (cADPR) |journal= Curr. Med. Chem. |volume= 11 |issue= 7 |pages= 847–55 |year= 2004 |taal=en|pmid= 15078169 |doi= 10.2174/0929867043455602}}</ref>}} Cyclisch ADP-ribose fungeert als ''second messenger'' (boodschappermolecuul) in [[calcium]]signaaltransductie: na binding van een [[signaalmolecuul]] aan de buitenzijde van de cel zorgt cyclisch ADP-ribose ervoor dat binnen de cel calciumionen vrijkomen uit het [[endoplasmatisch reticulum]], wat leidt tot een biologische [[Agonist (biochemie)|respons]]. Het cyclisch ADP-ribose doet dit door te binden aan een klasse van calciumkanalen genaamd [[ryanodinereceptor]]en.<ref>{{citeer journal |author= Guse AH |title= Second messenger function and the structure-activity relationship of cyclic adenosine diphosphoribose (cADPR) |journal= FEBS J. |volume= 272 |issue= 18 |pages= 4590–7 |year= 2005 |taal=en|pmid= 16156781 |doi= 10.1111/j.1742-4658.2005.04863.x}}</ref> Na binding springen zij open.

====Sirtuïnen en ligasen====
NAD<sup>+</sup> wordt verbruikt door de enzymfamilie van de [[sirtuïne]]n.<ref>{{citeer journal |auteur=North BJ, Verdin E |title= Sirtuins: Sir2-related NAD-dependent protein deacetylases |journal= Genome Biol |volume= 5 |issue= 5 |page= 224 |year= 2004 |pmid= 15128440 |pmc= 416462 |taal=en|doi= 10.1186/gb-2004-5-5-224}}</ref> Dit zijn enzymen die [[acetylgroep]]en uit eiwitten verwijderen en deze overdragen op het ADP-ribosedeel van NAD<sup>+</sup>; het co-enzym wordt dus gesplitst tot nicotinamide en O-acetyl-ADP-ribose. Sirtuïnen zijn hoofdzakelijk betrokken bij de regulatie van [[transcriptie (biologie)|transcriptie]] door deacetylering van [[histon (eiwit)|histon]]en. Histonen zijn eiwitten waaromheen het [[desoxyribonucleïnezuur|DNA]] is opgerold. Sirtuïnen kunnen het opgerolde DNA lokaal opvouwen zodat genen minder tot expressie worden gebracht.<ref>{{citeer journal |auteur=Blander G, Guarente L |title= The Sir2 family of protein deacetylases |url=https://archive.org/details/sim_annual-review-of-biochemistry_2004_73/page/417 |journal= Annu. Rev. Biochem. |volume= 73 |pages= 417–35 |year= 2004 |taal=en|pmid= 15189148 |doi= 10.1146/annurev.biochem.73.011303.073651}}</ref> Ook andere eiwitten kunnen door deze enzymen worden gedeacetyleerd. Sirtuïnen zijn in de belangstelling gekomen vanwege hun rol in de regulering van [[veroudering (mens)|veroudering]].<ref>{{citeer journal |auteur=Trapp J, Jung M |title= The role of NAD+ dependent histone deacetylases (sirtuins) in ageing |journal= Curr Drug Targets |volume= 7 |issue= 11 |pages= 1553–60 |year= 2006 |pmid= 17100594 |taal=en|doi= 10.2174/1389450110607011553}}</ref>

Andere enzymen die NAD verbruiken zijn de bacteriële [[DNA-ligase]]n. Een ligase kan de uiteinden van twee DNA-ketens aan elkaar hechten. In bacteriën gebruiken ligasen daar het energierijke molecuul [[adenosinemonofosfaat]] voor. Het adenosinemonofosfaat wordt uit NAD<sup>+</sup> gesplitst. De energie die daarbij vrijkomt wordt gebruikt om de ene DNA-streng te [[fosfodi-esterbinding|verbinden]] met de andere. Het ligase-enzym in [[eukaryoten]] (planten, dieren en schimmels) gebruikt hiervoor geen NAD, maar [[adenosinetrifosfaat|ATP]].<ref>{{citeer journal |auteur=Schär P, Herrmann G, Daly G, Lindahl T |title= A newly identified DNA ligase of ''Saccharomyces cerevisiae'' involved in RAD52-independent repair of DNA double-strand breaks |journal= Genes & Development |volume= 11 |issue= 15 |pages= 1912–24 |year= 1997 |pmid= 9271115 |taal=en |doi= 10.1101/gad.11.15.1912}} [http://genesdev.cshlp.org/content/11/15/1912.full.pdf+html Vrije toegang]</ref> 

In 2017 werd aangetoond dat NAD is betrokken bij de nog grotendeels onbekende processen die veroudering en levensduur beïnvloeden.<ref name="Li 2017">{{citeer journal |auteur=Li J, Bonkowski MS, Moniot S, Zhang D, Hubbard BP, Ling AJY, Rajman LA, ''et al''.|title=A conserved NAD binding pocket that regulates protein-protein interactions during aging |journal=Science |date=2017 |volume=355 |issue=6331 |pages=1312–1317 |doi=10.1126/science.aad8242|taal =en |pmid=28336669}} [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5456119/pdf/nihms863155.pdf Vrije toegang]</ref> Het onderzoek wees uit dat de afname in DNA-reparatie – die zich tijdens veroudering voordoet – verband houdt met een afname in NAD-concentraties binnen lichaamscellen. Een verandering in interacties tussen twee NAD-afhankelijke eiwitten, DBC1 en PARP1 genaamd, zouden een bepalende factor zijn in het verouderingsproces (door hun rol in DNA-reparatie). Het bijstellen van NAD<sup>+</sup> kan op deze manier niet alleen veroudering tegengaan, maar ook bescherming bieden tegen het ontstaan van kanker, en tegen de schadelijke effecten van [[straling]].<ref name="Li 2017" />

==Onderzoek==
===Farmacologie===
Sinds de late twintigste eeuw is het co-enzym NAD vanuit [[farmacologie|farmacologisch]] oogpunt een belangrijk onderzoeksthema. Bij de ontwikkeling van nieuwe [[geneesmiddel]]en wordt NAD<sup>+</sup> vanuit drie benaderingen onderzocht: als directe doelwitstof, als referentiemolecuul (leidverbinding) bij het ontwerpen van [[inhibitie van enzymen|enzymremmers]] van NAD-afhankelijke enzymen, en bij inhibitie van de biosynthese van NAD in [[antibiotica]].<ref>{{citeer journal |auteur=Khan JA, Forouhar F, Tao X, Tong L |title= Nicotinamide adenine dinucleotide metabolism as an attractive target for drug discovery |taal=en|journal= Expert Opin. Ther. Targets |volume= 11 |issue= 5 |pages= 695–705 |year= 2007 |pmid= 17465726 |doi= 10.1517/14728222.11.5.695}}</ref>

Omdat er veel oxidoreductasen bestaan die NAD<sup>+</sup> gebruiken, wordt algemeen aangenomen dat enzymremmers die in structuur overeenkomen met NAD niet op één specifiek enzym inwerken, zoals gewenst. Er zijn echter een paar uitzonderingen ontdekt. Enzymremmers die gebaseerd zijn op [[mycofenolzuur]] inhiberen [[IMP-dehydrogenase]] aan de NAD<sup>+</sup>-bindingsplaats. Omdat IMP-dehydrogenase een belangrijke rol speelt in nucleotidenstofwisseling, kunnen deze enzymremmers gebruikt worden in de behandeling van kanker, de bestrijding van [[Virus (biologie)|virus]]sen en als [[immuunsuppressivum]].<ref name="Pankiewicz">{{citeer journal |auteur=Pankiewicz KW, Patterson SE, Black PL, Jayaram HN, Risal D, ''et al.'' |title= Cofactor mimics as selective inhibitors of NAD-dependent inosine monophosphate dehydrogenase (IMPDH)—the major therapeutic target |journal= Curr. Med. Chem. |volume= 11 |taal=en|issue= 7 |pages= 887–900 |year= 2004 |pmid= 15083807 |doi= 10.2174/0929867043455648}}</ref>

Er zijn ook geneesmiddelen die de stofwisseling van NAD juist bevorderen. Met name de sirtuïnen zijn in de belangstelling gekomen vanwege hun levensverlengende werking. Moleculen als [[resveratrol]] verhogen de activiteit van sirtuïnen en hebben daarmee het vermogen om veroudering te vertragen in zowel [[ongewervelde]] als [[gewervelde]] [[modelorganisme]]n.<ref>{{citeer journal |auteur=Valenzano DR, Terzibasi E, Genade T, Cattaneo A, Domenici L, Cellerino A |title= Resveratrol prolongs lifespan and retards the onset of age-related markers in a short-lived vertebrate |journal= Curr. Biol. |taal=en|volume= 16 |issue= 3 |pages= 296–300 |year= 2006 |pmid= 16461283 |doi= 10.1016/j.cub.2005.12.038}}</ref> In een onderzoek uit 2013 werd vastgesteld dat NAD de [[eiwitlokalisatie]] tussen de celkern en het mitochondrium verbetert, wat eveneens de gezondheid ten goede komt.<ref>{{citeer journal |auteur=Gomes AP, Price NL, Ling AJ, Moslehi JJ, ''et al.'' |title= Declining NAD+ Induces a Pseudohypoxic State Disrupting Nuclear-Mitochondrial Communication during Aging |journal= Cell |volume= 155 |issue= 7 |pages= 1624–1638 |date= 2013 |pmid= 24360282 |doi= 10.1016/j.cell.2013.11.037 |taal=en}} [https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S0092-8674%2813%2901521-3 Vrije toegang]</ref> Hoewel er veel klinisch onderzoek is gedaan naar de gezondheidseffecten van NAD-[[voedingssupplement|suppletie]], zijn er nog geen grote remediërende effecten vastgesteld.<ref name="review2020">{{Citeer journal|auteur=Katsyuba E, Romani M, Hofer D, Auwerx J. |jaar= 2020 |titel=NAD+ homeostasis in health and disease |journal= Nature Metabolism |volume=2 |pages= 9-31|doi= 0.1038/s42255-019-0161-5|taal=en}}</ref>

===Antibiotica===
NAD<sup>+</sup> is een directe doelwitstof van het antibioticum [[isoniazide]], dat gebruikt wordt bij de behandeling van [[tuberculose]], een infectieziekte van de bacterie ''[[Mycobacterium tuberculosis]]''. Isoniazide is een [[prodrug]] dat pas actief wordt nadat het de tuberculosebacterie binnengaat. Het enzym [[peroxidase]] in deze bacteriën oxideert het medicijn tot een [[vrije radicaal]]. De isozianide-radicalen reageren met NADH en produceren daarbij zeer krachtige enzymremmers die de stofwisseling van de ziekteverwekker blokkeren.<ref>{{citeer journal |auteur=Rawat R, Whitty A, Tonge PJ |title= The isoniazid-NAD adduct is a slow, tight-binding inhibitor of InhA, the Mycobacterium tuberculosis enoyl reductase: Adduct affinity and drug resistance |journal= Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. |volume= 100 |issue= 24 |pages= 13881–6 |year= 2003 |pmid= 14623976 |taal=en |doi= 10.1073/pnas.2235848100 |bibcode= 2003PNAS..10013881R}} [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC283515/pdf/10013881.pdf Vrije toegang]</ref>

De bacteriële biosyntheseroutes van NAD verschillen van die in mensen en dieren. Ook dit is een belangrijk aangrijpingspunt voor de ontwikkeling van nieuwe [[antibiotica]].<ref>{{citeer boek |auteur=Begley TP, Kinsland C, Mehl RA, Osterman A, Dorrestein P |title= The biosynthesis of nicotinamide adenine dinucleotides in bacteria |journal= Vitam. Horm. |volume= 61 |pages= 103–19 |year= 2001 |pmid= 11153263 |doi= 10.1016/S0083-6729(01)61003-3 |isbn= 978-0-12-709861-6 |series= Vitamins & Hormones |taal=en}}</ref> Een goed voorbeeld van een enzym dat voorkomt in bacteriën en schimmels maar afwezig is in mensen is [[nicotinamidase]]. Dit enzym, dat nicotinamide omzet in nicotinezuur, is essentieel voor de vorming van NAD en wordt daarom gezien als target voor nieuwe geneesmiddelen.<ref name=Rongvaux/>

==Geschiedenis==
[[Bestand:Euler-chelpin.jpg|thumb|upright|[[Hans von Euler-Chelpin]], medeontdekker van NAD]]
Het co-enzym NAD werd voor het eerst beschreven in 1906 door de [[Verenigd Koninkrijk|Britse]] biochemici [[Arthur Harden]] en [[William John Young]].<ref>{{citeer journal |first= A |last= Harden |last2= Young |first2=WJ |title= The alcoholic ferment of yeast-juice Part II.--The coferment of yeast-juice |journal= Proceedings of the Royal Society of London |series= Series B, Containing Papers of a Biological Character |volume= 78 |taal=en|date= 1906 |pages= 369–375 |issue= 526 |jstor=80144 |doi=10.1098/rspb.1906.0070}} [https://royalsocietypublishing.org/doi/pdf/10.1098/rspb.1906.0070 Vrije toegang]</ref> Zij ontdekten dat het toevoegen van een gekookt, gefilterd [[gistextract]] aan ongekookt gistextract zorgde voor een grote toename in [[Gisting (alcohol)|alcoholische fermentatie]]. Het bestanddeel in het gekookte extract dat hiervoor verantwoordelijk was, noemde ze het ''coferment''. Na een langdurig en complex zuiveringsproces slaagde [[Hans von Euler-Chelpin]] erin om de nog onbekende stof te identificeren als een nucleotide-suikerfosfaat.<ref>{{citeer web |url=http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1929/euler-chelpin-lecture.pdf |title=Fermentation of sugars and fermentative enzymes |work=Nobel Lecture, 23 May 1930 |accessdate=25-06-2019 |publisher=Nobel Foundation |taal=en |archiefdatum=27 september 2007 |archiefurl=https://web.archive.org/web/20070927170330/http://nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/1929/euler-chelpin-lecture.pdf |dodeurl=unfit }}</ref> In 1936 toonde [[Otto Heinrich Warburg]] aan dat die stof betrokken was in redoxreacties en dat de nicotinamide-ring van het molecuul waterstofionen opneemt en afstaat.<ref>{{citeer journal |auteur=Warburg O, Christian W |title=Pyridin, der wasserstoffübertragende bestandteil von gärungsfermenten (pyridin-nucleotide) |taal=de |trans-title=Pyridin, the hydrogen-transferring component of the fermentation enzymes (pyridine nucleotide) |journal=Biochemische Zeitschrift |volume=287 |year=1936 |page=291 |doi=10.1002/hlca.193601901199}}</ref>

De precursors en biosyntheseroutes van NAD werden in beginnende mate ontdekt rond de jaren veertig. Conrad Elvehjem signaleerde in 1939 het belang van nicotinezuur en leverde sterk bewijs voor het feit dat dit vitamine gebruikt wordt om NAD te produceren.<ref>{{citeer journal|auteur=Axelrod AE, Madden RJ, Elvehjem CA |title=The effect of a nicotinic acid deficiency upon the coenzyme I content of animal tissues |url=https://archive.org/details/sim_journal-of-biological-chemistry_1939-11_131_1/page/85 |journal=J. Biol. Chem. |volume=131 |issue=1 |pages=85–93 |year=1939|taal=en }} [https://web.archive.org/web/20090326072552/http://www.jbc.org/cgi/reprint/131/1/85.pdf Vrije toegang]</ref> Enkele jaren later publiceerde [[Arthur Kornberg]] een onderzoek waarin hij voor het eerst een enzym binnen de stofwisselingsroute identificeerde.<ref>{{citeer journal |auteur= Kornberg A |taal=en|title= The participation of inorganic pyrophosphate in the reversible enzymatic synthesis of diphosphopyridine nucleotide |url= https://archive.org/details/sim_journal-of-biological-chemistry_1948-12_176_3/page/1475 |journal= J. Biol. Chem. |volume= 176 |issue= 3 |pages= 1475–76 |year= 1948 |pmid= 18098602}} [https://web.archive.org/web/20090326072614/http://www.jbc.org/cgi/reprint/176/3/1475.pdf Vrije toegang]</ref> Pas in 1949 werd duidelijk dat NADH de verbindinde factor was tussen de citroenzuurcyclus en de oxidatieve fosforylering, en dus een centrale rol vervult in de [[celademhaling]]. De biochemici Jack Preiss en Philip Handler maakten in 1959 bekend dat zij alle [[tussenproduct]]en en enzymen binnen de biosyntheseroute hadden ontdekt.<ref>{{citeer journal |auteur=Preiss J, Handler P |taal=en|title= Biosynthesis of diphosphopyridine nucleotide. I. Identification of intermediates |url=https://archive.org/details/sim_journal-of-biological-chemistry_1958-08_233_2/page/488 |journal= J. Biol. Chem. |volume= 233 |issue= 2 |pages= 488–92 |year= 1958 |pmid= 13563526}} [https://web.archive.org/web/20071214022146/http://www.jbc.org/cgi/reprint/233/2/488 Vrije toegang]</ref><ref>{{citeer journal |auteur=Preiss J, Handler P |title= Biosynthesis of diphosphopyridine nucleotide. II. Enzymatic aspects |url=https://archive.org/details/sim_journal-of-biological-chemistry_1958-08_233_2/page/493 |journal= J. Biol. Chem. |volume= 233 |issue= 2 |pages= 493–500 |year= 1958 |taal=en|pmid= 13563527}} [http://www.jbc.org/content/233/2/493.long Vrije toegang]</ref> De salvage-pathway van NAD is sindsdien ook bekend komen te staan onder de naam ‘Preiss-Handler-pathway’.

==Zie ook==
*[[Flavine-adenine-dinucleotide]]
*[[Enzymatische katalyse]]
*[[Oxidoreductase]]

{{Appendix||2=
==Noten==
{{References|group=kleine-letter||2}}

==Bronnen==
{{References||30em}}
*{{Bronvermelding anderstalige Wikipedia|taal=en|titel=Nicotinamide adenine dinucleotide|oldid=901099347|datum=20190614}} 
==Literatuur==
;<div style="font-size:130%;"><sub>Algemeen</sub></div>
*{{Citeer boek|auteur =Beijer, Nicoline A. |datum = 1988|titel =Structuur en interactie analyse van NAD<sup>+</sup> en NAD<sup>+</sup>-analoga in Horse L1ver Alcohol Dehydrogenase |uitgever =Technische Universiteit Eindhoven |plaats = Eindhoven|ISBN = 90-5282-005-8|taal =nl}} [https://pure.tue.nl/ws/files/4382042/568422.pdf Vrije toegang]
*{{Citeer boek|taal=nl|auteur=Prinsen, J. & van der Leij, F.|titel=De bouwstenen van het leven|uitgever=Wageningen Academic Publishers|pages=285–291|datum=2015|isbn=978-90-8686-270-2}}
*{{Citeer boek|auteur =Ruma Banerjee|datum = 2007|titel = Redox Biochemistry|uitgever =John Wiley & Sons|plaats = |ISBN = 9780471786245| pages = 39–40|taal =en}}
*{{citeer boek|taal=en|auteur=Nelson DL & Cox MM |title=Lehninger Principles of Biochemistry|edition=4th|publisher=W. H. Freeman|year=2004|isbn=978-0-7167-4339-2}}
*{{citeer boek|taal=en|auteur=Bugg T |title=Introduction to Enzyme and Coenzyme Chemistry |year=2004 |publisher=Blackwell Publishing Limited |edition=2nd |isbn=978-1-4051-1452-3}}
*{{citeer boek|taal=en|auteur=Lee HC |title=Cyclic ADP-Ribose and NAADP: Structure, Metabolism and Functions |year=2002 |publisher=Kluwer Academic Publishers |isbn=978-1-4020-7281-9}}
;<div style="font-size:130%;"><sub>Reviews</sub></div>
*{{Citeer journal|auteur= Braidy N, Berg J, Clement J, Khorshidi F, Poljak A, ''et al''.|jaar=2019 |titel= Role of Nicotinamide Adenine Dinucleotide and Related Precursors as Therapeutic Targets for Age-Related Degenerative Diseases: Rationale, Biochemistry, Pharmacokinetics, and Outcomes |journal= Antioxidants & Redox Signaling|volume=30 |issue= 2|pages=251–294 |url= |doi=10.1089/ars.2017.7269|taal=en|pmid=}} [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6277084/pdf/ars.2017.7269.pdf Vrije toegang]
*{{Citeer journal|taal=en|title=The Secret Life of NAD+: An Old Metabolite Controlling New Metabolic Signaling Pathways|year=2010|auteur=Riekelt H. Houtkooper|journal=Endocrine Reviews|volume=31|issue=2|pages=194–223|doi=10.1210/er.2009-0026}} [https://academic.oup.com/edrv/article/31/2/194/2354747 Vrije toegang]
*{{Citeer journal|auteur= Xiao W, Wang RS, Handy DE, Loscalzo J.|jaar= 2018|titel=NAD(H) and NADP(H) Redox Couples and Cellular Energy Metabolism |journal= Antioxid Redox Signal.|volume= 28|issue= 3|pages=251–272 |url= |doi= 10.1089/ars.2017.7216|taal=en|pmid=}} [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5737637/pdf/ars.2017.7216.pdf Vrije toegang]
;<div style="font-size:130%;"><sub>Geschiedenis</sub></div>
*{{citeer boek |taal=en |auteur=Cornish-Bowden, Athel |title=New Beer in an Old Bottle. Eduard Buchner and the Growth of Biochemical Knowledge. |publisher=Universitat de València |plaats=Valencia |year=1997 |isbn=978-84-370-3328-0 |url=http://bip.cnrs-mrs.fr/bip10/buchner.htm |accessdate=28 juni 2019 |archiefurl=https://web.archive.org/web/20101213084345/http://bip.cnrs-mrs.fr/bip10/buchner.htm |dodeurl=ja }}, Een geschiedenis over vroege enzymologie
*{{citeer boek|taal=en|serie=A History of Science: in Five Volumes |auteur=Williams, Henry Smith |year=1904 |publisher=A History of Science: in Five Volumes. '''IV'''., Harper and Brothers |plaats=New York |url=http://etext.lib.virginia.edu/toc/modeng/public/Wil4Sci.html |deel=IV |title=Modern Development of the Chemical and Biological Sciences}}, Een 19e-eeuwse uitgave.

==Externe links==
*{{en}}[http://www.ebi.ac.uk/pdbe-srv/PDBeXplore/ligand/?ligand=NAD NAD bound to proteins] in de [[Protein Data Bank]]
*{{en}}[http://www.sigmaaldrich.com/etc/medialib/docs/Sigma/Product_Information_Sheet/2/n8285pis.Par.0001.File.tmp/n8285pis.pdf β-Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD<sup>+</sup>, oxidized)] en [http://www.sigmaaldrich.com/etc/medialib/docs/Sigma/Product_Information_Sheet/2/n4505pis.Par.0001.File.tmp/n4505pis.pdf NADH (reduced)] Chemische gegevens van [[Sigma-Aldrich]]
*{{en}} [https://www.neb.com/-/media/5206d1b3927c42078940c942442bf8b8.pdf?rev=877a0b68eb8b42bab33b0e6a4f146c47 NAD: Safety Data Sheet] Veiligheidsgegevens
}}
{{Commonscat|Nicotinamide adenine dinucleotide}}
{{Etalage|54651432|2019|10|03}}

[[Categorie:Co-enzym]]
[[Categorie:Nucleotide]]
[[Categorie:Carbonzuuramide]]
[[Categorie:Pyridiniumzout]]