Brontekst bekijken van Natuurproduct (scheikunde)

{{Afbeelding combi
| afb1 = Taxus brevifolia Blue Mts WA.jpg
| afb2 = Taxol.svg
| caption2 = [[Paclitaxel]] (Taxol) is een natuurproduct van de [[taxus]]boom (''Taxus brevifolia'') dat onder meer ingezet wordt als [[chemotherapie|medicijn tegen kanker]].<ref>{{en}}{{citeer boek |url=https://books.google.com/?id=fOfFNOMkks8C&pg=PA5 |title=Biologically Active Natural Products: Pharmaceuticals | auteur = Cutler S, Cutler HG | year = 2000 | publisher = CRC Press | page = 5 | isbn = 978-0-8493-1887-0 }}</ref>
}}

Een '''natuurproduct''' in de strikt [[Scheikunde|scheikundige]] betekenis van het woord is een [[Stof (scheikunde)|chemische stof]] die voorkomt in de [[natuur (kosmos)|natuur]], geproduceerd wordt door een [[organisme]] en als [[zuivere stof]] geïsoleerd en gekarakteriseerd kan worden.<ref>{{en}} [http://www.nature.com/nchembio/journal/v3/n7/full/nchembio0707-351.html ''All natural''], Nature Chemical Biology, '''3''' (7), p. 351 (2007)</ref> Het begrip  hangt nauw samen met het concept [[biomolecuul]].<ref group=kleine-letter>Dit concept is echter breder: het omvat naast natuurproducten ook [[Macromolecuul|macromoleculen]] ([[Desoxyribonucleïnezuur|DNA]], [[proteïne|eiwitten]]) en [[Supramoleculaire chemie|supramoleculaire assemblages]] ([[lipide dubbellaag|fosfolipidemembranen]]).</ref>

In een [[Organische chemie|organisch-chemische]] context wordt het begrip gehanteerd om te duiden op gezuiverde en relatief kleine [[organische verbinding]]en (met een [[moleculaire massa]] lager dan 1500 [[Gram (eenheid)|g]]/[[Mol (eenheid)|mol]]) die geïsoleerd zijn uit natuurlijke bronnen en zelf het resultaat      zijn van biochemische syntheseroutes uit het primaire of secundaire [[stofwisseling|metabolisme]] van het organisme  . Natuurproducten worden daarom ook wel ruwweg ingedeeld in [[Primaire metaboliet|primaire]] en [[secundaire metaboliet]]en. Binnen een [[Medicinale chemie|medicinaal-chemische]] context wordt de definiëring van natuurproducten meestal vernauwd tot de secundaire metabolieten. Secundaire metabolieten zijn stoffen die niet essentieel zijn voor het overleven van het organisme, maar het organisme toch een zeker [[Evolutie (biologie)|evolutionair]] voordeel geboden hebben.<ref>{{en}} {{aut|R.A. Maplestone, M.J. Stone & D.H. Williams}} (1992) – [http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0378111992905532 ''The evolutionary role of secondary metabolites - a review''], Gene, '''115''' (1–2), pp. 151-157</ref>{{Refn|group=kleine-letter|Tal van secundaire metabolieten, zoals [[paclitaxel]] uit de [[taxus]]plant (''Taxus brevifolia'') en [[aconitine]] uit de [[monnikskap]] (''Aconitum''), zijn immers (cyto)toxisch voor andere organismen en bieden als zodanig een vorm van bescherming.<ref>{{en}} {{aut|D.S. Seigler}} (1998) – ''Plant Secondary Metabolism'', Springer Science & Business Media – ISBN 978-0412019814</ref>}}

Een groot aantal natuurproducten bezit interessante farmacologische of biologische eigenschappen, die ingezet kunnen worden bij de behandeling van uiteenlopende aandoeningen. Daarom worden natuurproducten vaak aangewend als leidverbinding (''lead compound'', of kortweg ''lead'') bij de zoektocht naar nieuwe [[geneesmiddel]]en.<ref>{{en}} {{aut|J. Khazirb, B.A. Mirc, S.A. Mird & D. Cowanc}} (2013) – [http://www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/10286020.2013.798314#.VEu5-WAcTDc ''Natural products as lead compounds in drug discovery''], Journal of Asian Natural Products Research, '''15''' (7), pp. 764-788</ref> De [[organische synthese]] speelt in het proces van optimalisatie een belangrijke rol, omdat zij toelaat nieuwe analoga (stoffen met een gemodificeerde structuur en vaak met een verbeterd activiteitsprofiel) van het oorspronkelijke natuurproduct te synthetiseren. Ook computationele technieken, zoals de [[computationele chemie]] en de moleculaire modellering, helpen bij het zoeken naar die modificaties van natuurproducten die een verhoogde activiteit kunnen opleveren.<ref>{{en}} {{aut|J. Gu, Y. Gui, L. Chen, G. Yuan, H.-Z. Lu & X. Xu}} (2013) – [http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pone.0062839 ''Use of Natural Products as Chemical Library for Drug Discovery and Network Pharmacology''], PLoS ONE, '''8'''(4)</ref> Natuurproducten en synthetische derivaten hebben hun weg gevonden in toepassingen als [[chemisch bestrijdingsmiddel]], als [[kleurstof]] en in de [[cosmetica]].

Verder spelen natuurproducten een belangrijke rol in de [[totaalsynthese]]. Nieuwe natuurproducten bezitten vaak een bijzonder ingewikkelde of innoverende moleculaire architectuur, hetgeen een uitdaging vormt voor de organische synthese als wetenschappelijk onderzoeksdomein. Diverse [[Nobelprijs voor de Scheikunde|Nobelprijzen]] werden uitgereikt aan wetenschappers die zich door de natuur lieten inspireren om vernieuwende synthesemethoden te ontwikkelen. Noemenswaardig in dit verband zijn [[Robert Burns Woodward]] (1965) en [[Elias James Corey]] (1990).<ref>{{en}} {{aut|B.G. Malmström & B. Andersson}} (2001) – [http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/themes/chemistry/malmstrom/ ''The Nobel Prize in Chemistry: The Development of Modern Chemistry'']</ref>

== Geschiedenis ==
[[Bestand:Antoine Laurent Lavoisier. Lithograph by Z. Belliard after J Wellcome V0003416.jpg|right|200px|thumb|Antoine Lavoisier (1743-1794)]]
[[Bestand:Friedrich woehler.jpg|right|200px|thumb|Friedrich Wöhler (1800-1882)]]
[[Bestand:Убеншвуаншвышь.jpg|right|200px|thumb|Hermann Emil Fischer (1852-1919)]]
[[Bestand:Richard Willstätter.jpg|right|200px|thumb|Richard Willstätter (1872-1942)]]
[[Bestand:Robert Robinson organic chemist.jpg|right|200px|thumb|Robert Robinson (1886-1975)]]

=== Grondslagen van de organische en de natuurproductchemie ===
Het begrip natuurproduct stamt uit het begin van de 19e eeuw, toen de grondslagen van de organische chemie werden gelegd. De organische chemie werd op dat moment beschouwd als de chemie van de stoffen waaruit planten en dieren zijn opgebouwd. De organische chemie was een relatief complexe vorm van chemie en stond in schril contrast met de anorganische chemie, waarvan de eenduidige basisprincipes in 1789 door de Fransman [[Antoine Lavoisier]] nauwkeurig waren vastgelegd in zijn werk ''[[Traité élémentaire de chimie]]''.<ref>{{en}} [http://www.acs.org/content/acs/en/education/whatischemistry/landmarks/lavoisier.html ''The Chemical Revolution of Antoine-Laurent Lavoisier''], American Chemical Society, 1999</ref>

==== Isolatie van natuurproducten ====
Lavoisier toonde aan het einde van de 18e eeuw aan dat organische stoffen bestonden uit een beperkt aantal elementen: in hoofdzaak koolstof en waterstof, aangevuld met zuurstof en stikstof. Men ging zich snel toeleggen op de isolatie van deze stoffen, vaak omdat zij een interessante farmacologische werking bezaten. Aangezien planten de belangrijkste bron van dergelijke verbindingen waren, werden vooral [[alkaloïde]]n en [[glycoside]]n geïsoleerd. Zo was het immers reeds lang bekend dat [[opium]], een kleverig mengsel van alkaloïden (waaronder [[codeïne]], [[morfine]], [[noscapine]], [[thebaïne]] en [[papaverine]]) uit de [[Slaapbol|bolpapaver]] (''Papaver somniferum''), een verdovende en tegelijkertijd geestverruimende werking bezat. Reeds in 1805 werd morfine door de Duitse apotheker [[Friedrich Sertürner]] geïsoleerd en in de [[1870-1879|jaren 70 van de 19e eeuw]] werd ontdekt dat het koken van morfine met [[azijnzuuranhydride]] een stof opleverde met een sterke pijnonderdrukkende werking: [[heroïne]].<ref name="Dias">{{en}} {{aut|D.A. Dias, S. Urban & U. Roessner}} (2012) – [http://www.mdpi.com/2218-1989/2/2/303 ''A Historical Overview of Natural Products in Drug Discovery''], Metabolites, '''2''' (2), pp. 303-336</ref> In 1815 isoleerde [[Eugène Chevreul]] uit dierlijk weefsel [[cholesterol]], een [[kristallijn]]e stof die behoort tot de klasse der [[steroïde]]n, en in 1820 werd [[strychnine]], een alkaloïde, geïsoleerd.

==== Synthese van natuurproducten ====
Een tweede belangrijke stap, naast de isolatie, vormde de synthese van organische verbindingen. Daar waar de synthese van anorganische stoffen reeds lange tijd bekend was (vermeldenswaardig is de productie van [[zwavelzuur]], [[salpeterzuur]], [[waterstofchloride]], [[magnesiumsulfaat]], [[calciumchloride]] en [[natriumhydroxide]]), bleek de synthese van organische stoffen een moeilijke horde te zijn. In 1827 stelde de Zweedse scheikundige [[Jöns Jacob Berzelius]] dat voor de synthese van organische stoffen een onontbeerlijke natuurkracht, de zogenaamde ''vis vitalis'' of levenskracht, nodig was. Dit filosofisch idee, het [[Vitalisme (filosofie)|vitalisme]], had tot ver in de 19e eeuw veel aanhangers, zelfs na de introductie van de [[atoomtheorie]] (die echter ook zijn wortels vindt in een filosofische strekking, namelijk het [[atomisme (natuurfilosofie)|atomisme]]). Het vitalisme-idee sloot vooral aan bij opvattingen in de geneeskunde: de meeste traditionele genezingspraktijken gingen ervan uit dat ziekte het resultaat was van één of andere onevenwichtigheid in de essentiële energieën die het leven van het niet-leven onderscheidt. Een eerste poging om het vitalisme-idee in de wetenschap te doorbreken werd gedaan in 1828, toen de Duitse scheikundige [[Friedrich Wöhler]] erin slaagde [[ureum]], een natuurproduct dat wordt aangetroffen in [[urine]], te bereiden door het verhitten van [[ammoniumcyanaat]], een anorganische stof:<ref>{{de}} {{aut|F. Wöhler}} (1828) - [http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/andp.18280880206/abstract ''Ueber künstliche Bildung des Harnstoffs''], Annalen der Physik und Chemie, '''88''' (2), pp. 253-256</ref>

:<math>\mathrm{NH_4OCN\ \xrightarrow {\ \ 60^{\circ}C \ \ }\ H_2NCONH_2}</math>

Met deze reactie toonde Wöhler aan dat er geen levenskracht nodig was om organische stoffen te bereiden. Dit idee werd echter zeer sceptisch onthaald en pas 20 jaar later, met de synthese van [[azijnzuur]] door [[Hermann Kolbe]] uit [[koolstofdisulfide]], aanvaard. De organische chemie ontwikkelde zich vanaf dat moment tot een zelfstandig onderzoeksgebied dat zich toelegt op de studie van [[koolstof]]houdende verbindingen, aangezien dat element als gemeenschappelijk werd aangetroffen in diverse uit de natuur afgeleide stoffen. Een belangrijke factor hierin was de karakterisatie van organische stoffen aan de hand van hun fysische eigenschappen ([[smeltpunt]], [[kookpunt]], [[oplosbaarheid]], kristalliniteit, kleur, ...).

==== Structuurtheorieën ====
Een derde stap was de structuuropheldering van organische stoffen: hoewel de elementaire samenstelling van zuivere organische stoffen (of zij nu van natuurlijke of synthetische oorsprong waren) vrij accuraat kon worden bepaald, stelde de moleculaire structuur nog een probleem. De drang om aan structuuropheldering te doen volgde uit een dispuut tussen Friedrich Wöhler en [[Justus von Liebig]], die beiden een zout van zilver bestudeerden dat dezelfde samenstelling maar verschillende eigenschappen had. Wöhler bestudeerde [[zilvercyanaat]], een ongevaarlijke stof, terwijl von Liebig [[zilverfulminaat]] onderzocht, een zout dat explosieve eigenschappen bezit.<ref>{{en}} [http://www.chemheritage.org/discover/online-resources/chemistry-in-history/themes/molecular-synthesis-structure-and-bonding/liebig-and-wohler.aspx ''Justus von Liebig and Friedrich Wöhler''], Chemical Heritage Foundation (CHF)</ref> De elementenanalyse wijst uit dat beide zouten uit gelijke hoeveelheden zilver, koolstof, zuurstof en stikstof bestaan. Volgens de toen gangbare ideeën moesten beide stoffen dus ook dezelfde eigenschappen bezitten, hetgeen echter niet het geval was. Uiteindelijk werd door Berzelius het begrip [[isomeer]] ingevoerd, waarbij niet alleen het aantal en het type elementen van belang is voor de eigenschappen en de chemische reactiviteit, maar ook de plaats van atomen in een verbinding. Dit vormde een directe aanleiding voor de ontwikkeling van structuurtheorieën, zoals de radicaaltheorie van [[Jean-Baptiste Dumas]] en de substitutietheorie van [[Auguste Laurent]].<ref>{{de}} {{aut|J. von Liebig}} (1838) – [http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jlac.18380250102/abstract ''Ueber Laurent's Theorie der organischen Verbindungen''], Ann. Pharm., '''25''' (1), pp. 1-31</ref> Het duurde echter tot 1858 voordat door [[Friedrich Kekulé]] een definitieve structuurtheorie werd geformuleerd. Hij poneerde dat koolstof [[Valentie (scheikunde)|tetravalent]] is en met zichzelf kan binden tot koolstofketens, zoals zij ook voorkomen in natuurproducten.<ref>{{de}} {{aut|A. Kekulé}} (1858) – [http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jlac.18581060202/abstract;jsessionid=625D48DE3D966C0F1EE88ACA9D5840FA.f02t02 ''Ueber die Constitution und die Metamorphosen der chemischen Verbindungen und über die chemische Natur des Kohlenstoffs''], Annalen der Chemie und Pharmacie, '''106''' (2), pp. 129-159</ref>

=== Verruiming van het begrip ===
Het begrip natuurproduct, dat aanvankelijk sloeg op organische verbindingen die uit planten konden worden geïsoleerd, werd tegen het midden van de 19e eeuw door de Duitser [[Justus von Liebig]] uitgebreid tot dierlijke stoffen. [[Hermann Emil Fischer]] richtte vanaf 1884 zijn aandacht op de studie van koolhydraten en [[purine]]n, werk waarvoor hij in 1902 de Nobelprijs kreeg toegekend. Hij slaagde er ook in diverse koolhydraten, waaronder [[glucose]] en [[mannose]], op synthetische wijze in het laboratorium te maken. Na de ontdekking van [[penicilline]] door [[Alexander Fleming]] in 1928 werden ook [[schimmels]] en andere micro-organismen toegevoegd aan het arsenaal van bronnen van natuurproducten.<ref name="Dias" />

=== Mijlpalen ===
Tegen de [[1930-1939|jaren 30]] van de 20e eeuw waren reeds enkele grote klassen van natuurproducten bekend. Belangrijke mijlpalen waren:
* [[Terpeen|Terpenen]], voor het eerst systematisch bestudeerd door [[Otto Wallach]] (Nobelprijs 1910), later door [[Lavoslav Ružička]] (Nobelprijs 1939)
* Kleurstoffen gebaseerd op [[porfine]] ([[Bladgroen|chlorofyl]] en [[heemverbinding]]en), bestudeerd door [[Richard Willstätter]] (Nobelprijs 1915) en [[Hans Fischer (scheikundige)|Hans Fischer]] (Nobelprijs 1930)
* [[Steroïde]]n, bestudeerd door [[Heinrich Otto Wieland]] (Nobelprijs 1927) en [[Adolf Windaus]] (Nobelprijs 1928)
* [[Carotenoïde]]n, bestudeerd door [[Paul Karrer]] (Nobelprijs 1937)
* [[Vitamine]]n, bestudeerd door onder anderen Paul Karrer, Adolf Windaus, [[Robert R. Williams]], [[Walter Haworth]] (Nobelprijs 1937), [[Richard Kuhn]] (Nobelprijs 1938) en [[Albert Szent-Györgyi]]
* [[Hormoon|Hormonen]], bestudeerd door [[Adolf Butenandt]] (Nobelprijs 1939) en [[Edward Calvin Kendall]] (Nobelprijs 1950)
* [[Alkaloïde]]n en [[Anthocyaan|anthocyanen]], bestudeerd door onder anderen [[Robert Robinson]] (Nobelprijs 1947)

=== Technische vooruitgang ===
Het onderzoek naar de chemie van natuurproducten (voorkomen, isolatie, karakterisatie en synthese) werd na de [[Tweede Wereldoorlog]] sterk uitgebreid, geholpen door steeds geavanceerdere analysetechnieken. De introductie van [[kernspinresonantie]] (NMR-spectroscopie) in de [[1950-1959|jaren 50]] betekende een grote stap voorwaarts.<ref>{{en}} {{aut|S.L. Robinette, R. Brüschweiler, F.C. Schroeder & A.S. Edison}} (2012) – [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3284194/ ''NMR in metabolomics and natural products research: two sides of the same coin''], Acc. Chem. Res., '''45''' (2), pp. 288-297</ref> Ook de [[massaspectrometrie]], de [[chromatografie]] en de [[röntgendiffractie]] hebben hiertoe bijgedragen.

== Bronnen van natuurproducten ==
Natuurproducten worden aangetroffen in diverse levensvormen: planten, dieren en micro-organismen. Vooral de in zee levende organismen (sponzen, koralen, etc.) zijn een belangrijke bron van medicinaal interessante verbindingen. Ook uit [[Toxine|giffen]] worden nuttige verbindingen geïsoleerd. Verder worden natuurproducten aangetroffen in [[gist]]- en [[Bacteriën|bacterieculturen]], die tevens gebruikt worden om bepaalde natuurproducten op grotere schaal aan te maken.

=== Planten ===
[[Bestand:Nicotine tabaksplant.png|thumb|right|260px|[[Nicotine]] is een [[alkaloïde]] dat van nature voorkomt in de [[Gewone tabaksplant|tabaksplant]] (''Nicotiana tabacum''). De stof is verantwoordelijk voor de verslavende en verdovende werking van [[Roken (tabak)|roken]].]]
Planten zijn van oudsher de belangrijkste bron van natuurproducten met een uitgesproken biologische activiteit. Reeds lang is bekend dat bijvoorbeeld de [[bast]] van de [[wilg]] (''Salix'') een koortsremmende en pijnstillende werking heeft.<ref>{{en}} {{aut|K.D. Rainsford}} (2004) – ''Aspirin and Related Drugs'', CRC Press – ISBN 9780748408856</ref> Dit is toe te schrijven aan de aanwezigheid van [[salicine]], dat tijdens de 19e eeuw verder onderzocht werd. Dit onderzoek resulteerde uiteindelijk in de synthese van [[acetylsalicylzuur]], tegenwoordig een courante ontstekingsremmer.

Planten zijn rijk aan metabolieten met uiteenlopende chemische structuren, zoals [[alkaloïde]]n, [[Isoprenoïde|terpenoïden]], [[Plantensterolen|fytosterolen]] en [[polyfenol]]en.<ref>{{en}} {{aut|S.M.K. Rates}} (2001) – [http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0041010100001549 ''Plants as source of drugs''], Toxicon, '''39''' (5), pp. 603-613</ref><ref>{{en}} {{aut|L.J. Cseke, P.B. Kaufman, S. Warber, J.A. Duke & H.L. Brielmann}} (2006) – ''Natural Products from Plants'', CRC Press – ISBN 9780849329760</ref> Deze diversiteit is voor een belangrijk deel toe te schrijven aan natuurlijke selectie; planten die veel biologisch actieve verbindingen produceren zijn beter in staat [[Afweer van planten tegen herbivoren|herbivoren]] af te weren. Voorbeelden van bioactieve plantenstoffen met hun bron zijn:
* [[Atropine]] uit de [[wolfskers]] (''Atropa belladonna'')
* [[Cocaïne]] uit de [[Coca (plant)|cocaplant]] (''Erythroxylum coca'')
* [[Digitoxine]] uit het [[vingerhoedskruid]] (''Digitalis purpurea'')
* [[Kinine]] uit ''[[Cinchona]]''-soorten
* [[Morfine]] uit de [[Slaapbol|bolpapaver]] (''Papaver somniferum'')
* [[Nicotine]] uit de [[Gewone tabaksplant|tabaksplant]] (''Nicotiana tabacum'')
* [[Pilocarpine]] uit ''[[Pilocarpus jaborandi]]''
* [[Podofyllotoxine]] uit ''[[Podophyllum]]''-soorten
* [[Reserpine]] uit ''[[Rauvolfia serpentina]]''
* [[Sparteïne]] uit de [[Brem (plant)|brem]] (''Cytisus scoparius'')
* [[Tubocurarine]] uit de [[liaan]] (''Chodondendron tomentosum'')
* [[Vincristine]] uit de [[roze maagdenpalm]] (''Catharanthus roseus'')

Sommige plantenstoffen zijn dusdanig krachtig dat zij zonder verdere modificatie op de markt gebracht kunnen worden als geneesmiddel. Voorbeelden daarvan zijn [[paclitaxel]] (antikankermiddel uit de taxusplant) en [[artemisinine]] (antimalariamiddel uit de [[zomeralsem]]). De meeste plantenstoffen worden echter verder gemodificeerd tot analoga met een verbeterd activiteitsprofiel.<ref>{{en}} {{aut|K.K. Dholwani, A.K. Saluja, A.R. Gupta & D.R. Shah}} (2008) – [https://web.archive.org/web/20160417205249/http://medind.nic.in/ibi/t08/i2/ibit08i2p49.pdf ''A review on plant-derived natural products and their analogs with anti-tumor activity''], Indian J. Pharmacol., '''40''' (2), pp. 49-58</ref>

=== Mariene organismen ===
Sinds de [[1980-1989|jaren 80]] van de 20e eeuw zijn organismen uit zee een grote bron van nieuwe farmacologisch actieve natuurproducten.<ref>{{en}} {{aut|R. Montaser & H. Luesch}} (2011) – [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3210699/ ''Marine natural products: a new wave of drugs?''], Future Med Chem., '''3''' (12), pp. 1475-1489</ref> Tussen 1990 en 2010 werden ongeveer 10&nbsp;000 nieuwe mariene natuurproducten geïsoleerd en gekarakteriseerd.<ref>{{en}} {{aut|C.-D. Pham}} (2014) – [http://d-nb.info/1047185571/34 ''New cytotoxic marine natural products from marine invertebrates''], doctoraatsthesis, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf, p. 12</ref> Vooral [[Koraal (zoölogie)|koralen]], [[sponsdieren]], [[zakpijpen]] en mariene micro-organismen ([[algen]]) produceren een grote variabiliteit aan secundaire metabolieten met uiteenlopende eigenschappen, gaande van [[Ontstekingsremmer|ontstekingsremming]] en antivirale werking tot antibacteriële eigenschappen en [[Chemotherapie|cytostatische]] activiteit. Betreffende kankerremming zijn vooral de [[Macrocyclische verbinding|macrocyclische]] [[lacton]]en (macroliden), geïsoleerd uit diverse sponzensoorten, prominent vertegenwoordigd met onder andere [[epothilone]], [[peloruside A]], [[laulimalide]], [[dictyostatine]] en [[zampanolide]].<ref>{{en}} {{aut|J.G. Napolitano, A.H. Daranas, M. Norte & J.J. Fernández}} (2009) – [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19199861 ''Marine macrolides, a promising source of antitumor compounds''], Anticancer Agents Med. Chem., '''9''' (2), pp. 122-137</ref>

=== Micro-organismen ===
Micro-organismen, zoals bacteriën en schimmels, waaronder gisten, zijn reeds lang van grote waarde bij de ontdekking van farmacologisch nuttige natuurproducten. De meeste micro-organismen produceren een uitgebreid arsenaal aan natuurproducten, die een evolutionair voordeel bieden ten opzichte van concurrerende organismen.

Het onderzoek naar micro-organismen heeft pas een hoge vlucht genomen na de ontdekking van [[penicilline]] door [[Alexander Fleming]] in 1928.<ref>{{en}} {{aut|M.S. Butler}} (2004) – [http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/np040106y ''The Role of Natural Product Chemistry in Drug Discovery''], J. Nat. Prod., '''67''' (12), pp. 2141-2153</ref> Penicilline wordt geproduceerd door schimmelsoorten uit het geslacht ''[[Penicillium]]'' en heeft een uitgesproken antibacteriële werking. Latere screenings van schimmels hebben een structureel diverse verzameling antibacteriële stoffen aangetoond, zoals de [[cefalosporine]]s (net als de penicillines behorende tot de klasse der [[Bètalactamantibioticum|bètalactamantibiotica]]), [[tetracyclines]], [[aminoglycoside]]n, [[rifamycine]]s en [[chlooramfenicol]].

Alhoewel de meeste geneesmiddelen die afgeleid zijn van natuurproducten uit micro-organismen toegepast worden als antibiotica, kan een aantal van dergelijke metabolieten ook gebruikt worden in andere domeinen van de farmacie. Een schoolvoorbeeld is [[asperlicine]], een [[mycotoxine]] dat geïsoleerd werd uit ''[[Aspergillus alliaceus]]''. Deze stof is tevens een [[antagonist (biochemie)|antagonist]] van het peptidehormoon [[cholecystokinine]], dat betrokken is bij de regulering van de eetlust. Verder is het hormoon een neurotransmitter en speelt het een rol bij paniekaanvallen. Analoga van asperlicine kunnen ingezet worden om angsten te onderdrukken.<ref>{{en}} {{aut|M.G. Bock, R.M. DiPardo, K.E. Rittle, B.E. Evans, R.M. Freidinger, D.F. Veber, R.S. Chang, T.B. Chen, M.E. Keegan & V.J. Lotti}} (1986) – [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3761313?dopt=Abstract ''Cholecystokinin antagonists. Synthesis of asperlicin analogues with improved potency and water solubility''], J. Med. Chem., '''29'''(10), pp. 1941-1945</ref>

=== Toxinen ===
[[Bestand:Tetrodotoxine kogelvis.png|miniatuur|[[Tetrodotoxine]] is een krachtig [[Neurotoxine|neurotoxisch gif]] met een complexe chemische structuur dat wordt aangetroffen in de kogelvis (''[[Tetraodon mbu]]''). De werking van de stof is gebaseerd op de hoge bindingsaffiniteit voor [[Natriumkanaal|natriumkanalen]] in spier- en zenuwcellen.]]
{{Zie hoofdartikel|toxine}}
Gifstoffen of toxinen van planten ([[fytotoxine]]n), slangen, spinnen, schorpioenen, insecten, micro-organismen en schimmels ([[mycotoxine]]n) staan erom bekend zeer krachtig te zijn, doordat ze reeds werkzaam zijn bij zeer lage concentraties en vitale mechanismen in het lichaam stil kunnen leggen.<ref>{{en}} {{aut|B.R. O'Keefe}} (2001) – [http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/np0103362 ''Biologically Active Proteins from Natural Product Extracts''], J. Nat. Prod., '''64''' (10), pp. 1373-1381</ref><ref>{{en}} {{aut|R.N. Strange}} (2007) – [http://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2007/np/b513232k#!divAbstract ''Phytotoxins produced by microbial plant pathogens''], Nat. Prod. Rep., '''24''' (1), pp. 127-144</ref><ref>{{en}} {{aut|A.T. Dossey}} (2010) – [http://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2010/NP/c005319h#!divAbstract ''Insects and their chemical weaponry: new potential for drug discovery''], Nat. Prod. Rep., '''27''' (12), pp. 1737-1757</ref> Dit laatste gebeurt doorgaans doordat het toxine op een of meerdere eiwitten bindt en daardoor verstoring veroorzaakt. Als zodanig worden gifstoffen gezien als de ideale manier om de werking van [[Receptor (biochemie)|receptoren]], [[enzym]]en en [[Ionkanaal|ionkanalen]] te bestuderen.

Toxinen kunnen uiteenlopende chemische structuren bezitten. Er wordt een onderscheid gemaakt tussen de (poly)peptidetoxinen (eiwittoxinen), zoals het [[botulinetoxine]] dat door de bacterie ''[[Clostridium botulinum]]'' wordt geproduceerd, en de niet-peptidetoxinen. Toxinen van deze laatste groep bevatten doorgaans relatief kleine moleculen met een hoge mate aan structurele diversiteit; voorbeelden zijn [[tetrodotoxine]] (uit het gif van de [[Kogelvissen|kogelvis]]) en [[pseudaconitine]] (uit het sap van de [[monnikskap]]). Het gif van de [[pijlgifkikkers]], bestaande uit onder andere [[epibatidine]], [[batrachotoxine]] en diverse [[pumiliotoxine]]n en [[histrionicotoxine]]n, werd bij de [[indianen]] gebruikt om gifpijlen te maken.<ref>{{aut|D. Hillenius}} (1971) – ''Spectrum Dieren Encyclopedie'' (deel 5), Uitgeverij Het Spectrum, p. 1652 – ISBN 90 274 2097 1</ref>

Gifstoffen zijn vanwege hun uitgesproken krachtige werking een goede basis om [[tegengif]]fen en geneesmiddelen te ontwikkelen.<ref>{{en}} {{aut|J.M. Sabatier}} (2011) – [http://www.eurekaselect.com/88781/article ''Animal venoms: from deadly arsenals (toxins) to therapeutic drug candidates''], Inflamm. Allergy Drug Targets, '''10''' (5), p. 312</ref> Zo leidde het peptidetoxine [[teprotide]], dat aangetroffen wordt in het gif van de addersoort ''[[Bothrops jararaca]]'', tot de ontwikkeling van de [[antihypertensiva]] [[captopril]] en [[cilazapril]].<ref>{{en}}{{aut|C.G. Smith & J.R. Vane}} (2003) – [http://www.fasebj.org/content/17/8/788.full ''The Discovery of Captopril''], The FASEB Journal, '''17''' (8), pp. 788-789</ref> Het neurotoxine botulinetoxine wordt in de [[plastische chirurgie]] gebruikt om de aangezichtsspieren selectief tijdelijk te verlammen en zodoende [[Rimpel (huid)|rimpelvorming]] te onderdrukken (botox-therapie).

== Indeling ==
Natuurproducten zoals zij door organismen worden aangemaakt via een intern mechanisme, kunnen op diverse wijzen geclassificeerd worden. De belangrijkste indelingen zijn gestoeld op de biologische functie enerzijds en op de [[biosynthese]] anderzijds. Daarnaast kunnen natuurproducten ook ingedeeld worden naar hun chemische structuur en structurele verwantschappen.

=== Biologische functie ===
Natuurproducten worden beschouwd als [[metaboliet]]en van een levend wezen en zij worden ingedeeld in de primaire en de secundaire metabolieten. Deze indeling was reeds aan het einde van de 19e eeuw door de Duitse arts [[Albrecht Kossel]] onder de aandacht gebracht.<ref>{{de}} {{aut|A. Kossel}} (1891) – [http://archive.org/stream/archivfrphysio1891berl#page/n7/mode/2up ''Ueber die chemische Zusammensetzung der Zelle''], Archiv für Physiologie, pp. 181-186</ref><ref>{{en}} {{aut|D.J. Kliebenstein}} (2004) – [http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1365-3040.2004.01180.x/abstract;jsessionid=64F737080A00060AE5747BA0CB75C734.f02t03 ''Secondary metabolites and plant/environment interactions: a view through Arabidopsis thaliana tinged glasses''], Plant, Cell and Environment, '''27''' (6), pp. 675-684</ref>

==== Primaire metabolieten ====
Primaire metabolieten hebben een intrinsieke biologische functie die van vitaal belang is voor het overleven van het betrokken organisme. Het zijn basisbouwstenen die een belangrijke rol spelen bij allerhande cellulaire processen, zoals de [[Assimilatie (biochemie)|assimilatie]] van voedingsstoffen, het opwekken van [[energie]], de [[Celgroei|groei van de cel]] en de opbouw van cellulaire componenten.<ref name="Rogers">{{en}} {{aut|K. Rogers}} (2011) – ''The components of life: from nucleic acids to carbohydrates'', New York: Britannica Educational Publishing – ISBN 978-1-61530-324-3</ref> Bovendien zijn de meeste van deze metabolieten universeel, hetgeen inhoudt dat zij voorkomen bij een zeer groot aantal organismen uit diverse [[Stam (biologie)|stammen]] en [[Rijk (biologie)|rijken]]. Onder de primaire metabolieten worden gerekend: [[Aminozuur|aminozuren]] (voor de opbouw van [[Proteïne|eiwitten]]), [[Koolhydraat|koolhydraten]] (voor de opbouw van [[polysacharide]]n), [[Vetzuur|vetzuren]] (voor de opbouw van [[fosfolipide]]n en [[Celmembraan|celmembranen]]) en [[Nucleïnezuur|nucleïnezuren]] (voor de opbouw van [[Desoxyribonucleïnezuur|DNA]] en [[Ribonucleïnezuur|RNA]]).<ref name="Rogers" />

Enzymen die betrokken zijn bij de [[Celademhaling|cellulaire respiratie]] of de [[fotosynthese]], kunnen eveneens als primaire metabolieten beschouwd worden, aangezien zij in essentie zijn opgebouwd uit aminozuren en van fundamenteel belang zijn voor de goede werking van het organisme. Vaak zijn enzymen geassocieerd met [[Co-enzym|co-factoren]] (co-enzymen), die dan weer van belang zijn voor de werking van het enzym zelf. Een belangrijke groep van co-factoren behoort tot de [[Vitamine B|vitamine B-familie]]. Er zijn acht vitamines die tot die familie gerekend worden, waaronder [[thiamine]] (vitamine B<sub>1</sub>), [[riboflavine]] (vitamine B<sub>2</sub>), [[pantotheenzuur]] (vitamine B<sub>5</sub>), [[foliumzuur]] (vitamine B<sub>11</sub>) en [[cobalamine]] (vitamine B<sub>12</sub>).

==== Secundaire metabolieten ====
[[Bestand:Secundaire metabolieten voorbeelden.png|miniatuur|Een aantal secundaire metabolieten met hun chemische structuur: <br> '''A.''' [[morfine]] (alkaloïde) <br> '''B.''' [[safrol]] (fenylpropanoïde) <br> '''C.''' [[discodermolide]] (polyketide) <br> '''D.''' [[artemisinine]] (terpenoïde)]]
Secundaire metabolieten zijn niet essentieel voor het overlevingsmechanisme, maar ze bieden het organisme wel een aantal competitieve voordelen ten opzichte van de omgeving. Secundaire metabolieten worden doorgaans gevormd uit primaire metabolieten en bezitten veelal nuttige medicinale eigenschappen. Verder zijn ze vaak [[Soort|soort-]] of [[Geslacht (biologie)|geslacht]]specifiek en is hun moleculaire architectuur divers en erg complex. Anders dan bij primaire metabolieten is de biologische functie van secundaire metabolieten vaak onbekend.<ref>{{en}} {{aut|R.D. Firn & C.G. Jones}} (2000) – [http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1046/j.1365-2958.2000.02098.x/abstract ''The evolution of secondary metabolism - a unifying model''], Mol. Microbiol., '''37''' (5), pp. 989-994</ref> Diverse mogelijke functies zijn reeds voorgesteld:<ref name="Demain">{{en}} {{aut|A.L. Demain & A. Fang}} (2000) – [http://link.springer.com/chapter/10.1007%2F3-540-44964-7_1 ''The natural functions of secondary metabolites''], Adv. Biochem. Eng. Biotechnol., '''69''', pp. 1-39</ref> als verdedigingsmiddel tegen concurrerende soorten, als transportmiddel voor metaalionen binnen het organisme, als symbiosemiddel tussen micro-organismen en andere soorten, als hormonen en als medium dat de differentiatie tussen organismen bevordert.

Belangrijke klassen secundaire metabolieten zijn onder andere: [[alkaloïde]]n (basische metabolieten waarvan de biosynthese doorgaans start met aminozuren), [[fenylpropanoïde]]n (plantenmetabolieten die structureel gebaseerd zijn op [[fenylalanine]]), [[polyketide]]n (waarvan de biosynthese is gestoeld op [[acetyl-CoA]]) en [[Isoprenoïde|terpenoïde]]n. [[Feromoon|Feromonen]] zijn secundaire metabolieten die een belangrijke rol spelen bij de communicatie tussen organismen binnen dezelfde soort.<ref name="Demain"/> Feromonen kunnen zelf nog verder ingedeeld worden, afhankelijk van de specifieke biologische functie: vluchtferomonen (bij sociale insecten, zoals [[mieren]]), ovipositieferomonen (bij [[muggen]]), alarmferomonen (bij [[bijen]]) en seksferomonen (bij alle [[insecten]]). De moleculaire structuur van feromonen kan vrij eenvoudig zijn, zoals het alarmferomoon [[3-methyl-1-butylacetaat|isopentylacetaat]] bij bijen, maar ook behoorlijk complex, zoals [[grandisol]] bij de [[katoensnuitkever]] (''Anthonomus grandis''). De [[stereochemie]] speelt bij deze verbindingen een belangrijk rol, aangezien de ruimtelijke structuur van belang is voor een optimale binding op een [[Receptor (biochemie)|receptor]] en dus voor een correcte signaaloverdracht.

=== Biosynthese ===
{{Zie hoofdartikel|biosynthese}}
De biosynthese van een natuurproduct is een alternatieve indelingsmethode, hoewel deze niet altijd waterdicht is. Immers, van talrijke natuurproducten is de biosyntheseroute niet bekend of (nog) niet opgehelderd. Derhalve is het niet mogelijk om alle natuurproducten in te delen.<ref>{{en}} {{aut|S.V. Bhat, B.A. Nagasampagi & M. Sivakumar}} (2005) – ''Chemistry of Natural Products'', New York: Springer – ISBN 81-7319-481-5</ref><ref>{{en}} {{aut|P.M. Dewick}} (2009) – ''Medicinal natural products: a biosynthetic approach'', Chichester: Wiley – ISBN 978-0-470-74167-2</ref>

De belangrijke biosyntheseroutes vertrekken van primaire metabolieten, die zelf aangemaakt worden uit zeer eenvoudige bouwstenen: [[koolstofdioxide]] als bron voor [[koolstof]], [[water]] en [[Dizuurstof|zuurstofgas]] als bron voor [[Zuurstof (element)|zuurstof]] en [[ammoniak]] (onder de vorm van [[ammonium]]) als bron voor [[Stikstof (element)|stikstof]]. Alle syntheseroutes maken gebruik van een groot aantal diverse enzymen, die elk de specifieke transformaties [[Katalysator|katalyseren]]. In planten is de [[fotosynthese]] de belangrijkste biosyntheseroute voor de productie van koolhydraten. Koolstofdioxide wordt opgenomen en samen met water, onder invloed van [[zonlicht]], omgezet in [[glucose]]. [[Monosacharide]]n, zoals glucose en [[fructose]], dienen dan weer als opbouwmateriaal voor polysachariden, zoals [[chitine]], [[zetmeel]], [[cellulose]] en [[glycogeen]].

Glucose is de startverbinding in de [[glycolyse]], een proces waarbij onder invloed van diverse [[enzym]]en glucose wordt afgebroken tot [[pyrodruivenzuur]]. Dit pyrodruivenzuur is dan weer een belangrijk intermediair in andere biosyntheseroutes. Het kan samen met [[glyceraldehyde-3-fosfaat]] omgezet worden in [[dimethylallylpyrofosfaat]] (DMAPP) en [[isopentenylpyrofosfaat]] (IPP). Deze twee zijn de natuurlijke analoga van [[isopreen]] en worden gebruikt om [[terpeen]]skeletten mee op te bouwen.

De acetaatroute omvat de synthese van [[vetzuren]], [[polyketide]]n, terpenen en [[prostaglandinen]]. De centrale bouwsteen in dit proces is [[acetyl-CoA]], een co-enzym dat een reactieve [[acetylgroep]] bezit. Acetyl-CoA wordt gevormd doordat het uit de glycolyse afkomstige pyrodruivenzuur [[Decarboxylering|gedecarboxyleerd]] wordt. In de [[citroenzuurcyclus]] wordt acetyl-CoA samen met [[oxaalazijnzuur]] omgezet tot [[citroenzuur]]. Tijdens dit cyclisch proces worden talrijke nuttige primaire bouwstenen gevormd, waaronder [[barnsteenzuur]], [[fumaarzuur]] en [[appelzuur]].<ref>{{en}} {{aut|H.A. Krebs & P.D.J. Weitzman}} (1987) – ''Krebs' citric acid cycle: half a century and still turning'', London: Biochemical Society – ISBN 0-904498-22-0</ref>

De shikimaatroute is een metabole route die voorkomt in schimmels, bacteriën, algen en planten.<ref>{{en}} {{aut|K.M. Herrmann & L.M. Weaver}} (1999) – [http://www.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev.arplant.50.1.473 ''The Shikimate Pathway''], Annual Review of Plant Physiology and Plant Molecular Biology, '''50''', pp. 473-503</ref> Zij start vanuit [[shikiminezuur]] (of de geconjugeerde base, shikimaat), dat op zijn beurt gevormd wordt uit [[fosfo-enolpyruvaat]] en [[erythrose-4-fosfaat]]. Shikiminezuur bezit een gehydroxyleerde [[cyclohexeen]]ring en is daarom de belangrijkste precursor voor de biosynthese van [[aromatische verbinding]]en, waaronder [[fenol]]en en derivaten daarvan. Shikiminezuur wordt met fosfo-enolpyruvaat omgezet in [[chorisminezuur]], dat als startverbinding voor de biosynthese van diverse [[alkaloïde]]n wordt gebruikt. Uit het chorisminezuur wordt verder [[fenylpyrodruivenzuur]] gevormd (via een [[Claisen-omlegging]] naar prefeenzuur), dat de basis vormt voor de synthese van [[fenylalanine]], [[tyrosine]], [[kaneelzuur]], [[coumarine]]n, [[flavonoïde]]n, [[Anthocyaan|anthocyanen]] en alkaloïden.

{{Panorama|Natuurproducten_biosynthese_bouwstenen_in_png.png|1100px|Schematisch overzicht van de voornaamste biosyntheseroutes met de belangrijkste intermediairen en de verwantschappen ertussen. Koolhydraten zijn aangeduid in het groen, aminozuren in het blauw. In de structuren staat —OP voor een [[Alcohol (stofklasse)|alcoholfunctie]] die als [[pyrofosfaat]]groep is gederivatiseerd.}}

=== Chemische structuur ===
De classificatie van natuurproducten volgens hun chemische structuur is gestoeld op de aanwezigheid van gemeenschappelijke structurele fragmenten. Dit kunnen [[functionele groep]]en, [[Cyclische verbinding|ringsystemen]] of combinaties hiervan zijn. Deze classificatiemethode is echter van minder belang, aangezien natuurproducten met verschillende eigenschappen in dezelfde klasse terecht kunnen komen (bijvoorbeeld alle stoffen met een [[benzeenring]] in), hetgeen minder goed is voor het bewaren van het overzicht. Bovendien is het zo dat talrijke natuurproducten, vooral wanneer zij een hogere complexiteitsgraad bezitten, ingedeeld kunnen worden in meerdere klassen. Ook dit komt het overzicht niet ten goede.

De grote klassen van chemische structuren zijn onder andere:
* [[Aminozuur|Aminozuren]], [[peptide]]n en [[proteïne]]n
* [[Koolhydraat|Koolhydraten]]: [[monosacharide]]n, [[disacharide]]n, [[oligosacharide]]n en [[polysacharide]]n
* [[Glycoside]]n
* [[Nucleoside]]n en [[nucleotide]]n
* [[Vet]]ten: [[Vetzuur|vetzuren]] en [[Was (substantie)|wassen]]
* [[Polyketide]]n
* [[Isoprenoïde]]n (terpenoïden): 
** [[Terpeen|Terpenen]]: monoterpenen, sesquiterpenen, diterpenen, triterpenen, tetraterpenen, polyterpenen
** [[Steroïde]]n
** [[Carotenoïde]]n
* [[Aromatische verbinding]]en: [[fenylpropanoïde]]n, [[tannine]]n, [[flavonoïde]]n
* [[Heterocyclische verbinding]]en: [[pyridine]]n, [[piperidine]]n, [[Pyrrool|pyrrolen]], [[pyrrolidine]]n, [[chinoline]]n, [[isochinoline]]n, [[chinazoline]]n, [[Indool|indolen]], [[Imidazool|imidazolen]], [[indolizidine]]n, [[pyrrolizidine]]n, [[chinolizidine]]n, [[purine]]n, [[pyrimidine]]n, [[pteridine]]n, [[porfyrine]]n, [[Furaan|furanen]]
* Gehalogeneerde verbindingen

Dergelijke lijsten zijn niet volledig, maar gezien de structurele verscheidenheid is dat ook niet mogelijk.

==== Ringsystemen ====
Natuurproducten hebben doorgaans een gemeenschappelijke factor, namelijk de aanwezigheid van een of meerdere cyclische structuren. Wetenschappers van het [[Max Planck Instituut voor Moleculaire Fysiologie]] in [[Duitsland]] slaagden er in 2005 in om op basis van de [[structuurformule]] van ongeveer 200&nbsp;000 natuurproducten een hiërarchische ordening op te stellen, gebaseerd op kleine ringsystemen. Er werd vertrokken van een classificatie op basis van de ringgrootte en de aanwezigheid van [[Heteroatoom|heteroatomen]] en [[Onverzadigde verbinding|onverzadigdheden]]. Als enkelvoudige ringen tot grotere [[Polycyclische verbinding|polycyclische]] structuren gekoppeld worden, ontstaat een diepergaande classificatie.<ref>{{en}} {{aut|M.A. Koch, A. Schuffenhauer, M. Scheck, S. Wetzel, M. Casaulta, A. Odermatt, P. Ertl & H. Waldmann}} (2005) – [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1297657/ ''Charting biologically relevant chemical space: A structural classification of natural products (SCONP)''], Proc. Natl. Acad. Sci. USA, '''102''' (48), pp. 17272-17277</ref>

{{Panorama|Classificatiesysteem ringen.svg|950px|Overzicht van de hiërarchische ordening van natuurproducten naar hun chemische structuur, gebaseerd op het [[cyclohexeen]]systeem als voorbeeldbasisstructuur. De gemeenschappelijke structurele fragmenten uit de vorige generatie zijn in een kleur aangeduid om de verwantschappen duidelijk te maken.}}

== Isolatie, opzuivering en karakterisatie ==
Het afscheiden en karakteriseren van natuurproducten uit hun natuurlijke bron is in de regel geen gemakkelijke opgave. Dit heeft meerdere oorzaken.<ref name="Cannell">{{en}} {{aut|R.J.P. Cannell}} (1998) – [http://catbull.com/alamut/Bibliothek/How_to_Approach_the_Isolation_of_a_Product.pdf ''How to Approach the Isolation of a Natural Product?''], Methods in Biotechnology, '''4''', pp. 1-51</ref> Ten eerste komen natuurproducten voor in [[Weefsel (biologie)|weefsels]] van organismen; deze weefsels hebben een complexe [[extracellulaire matrix|matrix]] waaruit het natuurproduct afgescheiden moet worden. Bij [[eencellige]]n (algen en micro-organismen) is dit een relatief gemakkelijke taak, maar bij meercellige organismen met volledig [[Celdifferentiatie|gedifferentieerde]] weefsels is dit een stuk moeilijker. Ten tweede komen natuurproducten doorgaans slechts in zeer kleine hoeveelheden voor; typisch in [[parts per million|ppm-concentraties]]. Dit bemoeilijkt de detectie en de analyse van de componenten. Ten derde zijn natuurproducten vaak geassocieerd met andere (macro)moleculen, zoals eiwitten, [[Celmembraan|celmembranen]] of [[organel]]len, hetgeen de afscheiding eveneens moeilijk maakt. Het vergt kennis van de moleculaire interacties en het type natuurproduct om een efficiënte isolatie- en opzuiveringsprocedure op te zetten. Bij nieuwe natuurproducten gaat dit meestal gepaard met ''[[trial-and-error]]''.

=== Bioprospectie en farmacognosie ===
De structurele diversiteit van vooral secundaire metabolieten, maakt het aantrekkelijk om organismen van een zo groot mogelijke diversiteit te onderwerpen aan zogenaamde screenings. Dit zijn uitgebreide extractie- en karakterisatieprocedures die de wetenschappers in staat moeten stellen om nieuwe natuurproducten te isoleren en identificeren. Dit hele proces wordt aangeduid als [[bioprospectie]].

Wanneer een nieuw metaboliet is geïdentificeerd, worden meestal vrij snel meerdere preliminaire testen uitgevoerd om informatie te vergaren over de potentiële biologische activiteit. Zo kan er getest worden tegen kankercellen, bacterieculturen en [[Weefsel (biologie)|weefsels]]. De [[farmacognosie]] speelt hierbij een belangrijke rol: deze tak van de [[farmacie]] onderzoekt of natuurproducten een medicinale activiteit bezitten en dus potentiële kandidaten zijn om gebruikt te worden in de geneesmiddelenontwikkeling. Talrijke natuurproducten dienen immers als een leidverbinding om nieuwe geneesmiddelen te synthetiseren.<ref>{{en}} {{aut|F.E. Koehn & G.T. Carter}} (2005) – [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15729362 ''The evolving role of natural products in drug discovery''], Nat. Rev. Drug. Discov., '''4''' (3), pp. 206-220</ref>

=== Isolatie en opzuivering ===
Er kunnen verschillende redenen zijn waarom een natuurproduct geïsoleerd wordt:<ref name="Cannell" />
* Omdat de stof in kwestie een nuttige biologische of farmacologische activiteit bezit
* Omdat er voldoende materiaal voorhanden zou zijn om een volledige karakterisatie (structuuropheldering) te kunnen doen of om chemische derivatisatie te kunnen verrichten zonder de molecule volledig te moeten synthetiseren
[[Bestand:Hplc jasco.jpg|miniatuur|Een HPLC-toestel dat gebruikt wordt voor de scheiding van complexe mengsels.]]
[[Bestand:NMR-Spectrometer.JPG|miniatuur|Een NMR-spectrometer helpt bij de karakterisatie van het natuurproduct.]]
Natuurproducten starten als een complex mengsel, namelijk in het organisme zelf. Uit tienduizenden verschillende moleculen die in biologische weefsels aanwezig zijn, dient er slechts 1 selectief te worden afgezonderd. Om dit te kunnen, is het vaak interessant al iets over de structuur te kennen (in geval het een onbekend natuurproduct betreft, is dit onmogelijk). Een belangrijke parameter is de [[Hydrofoob|hydrofobiciteit]] of vetoplosbaarheid: sommige verbindingen zijn zeer goed oplosbaar in apolaire media en zullen zich dus niet in de waterige extracten bevinden. Deze parameter wordt door veel structurele factoren bepaald: de grootte van het natuurproduct, de aanwezigheid van specifieke [[functionele groep]]en en de aanwezigheid van ladingen op de molecule. Zo zijn koolhydraten typische wateroplosbare natuurproducten, terwijl terpenen doorgaans niet-wateroplosbaar (en dus [[lipofiel]]) zijn. Verdere factoren die van belang zijn bij de isolatieprocedure zijn de stabiliteit van de verbinding, de [[Vluchtigheid (stof)|vluchtigheid]] en de hoeveelheid.

Typische methoden die bij de isolatie en opzuivering gebruikt worden zijn [[Extractie (scheikunde)|extractie]] (vloeistof-vloeistof-extractie, [[Soxhlet-apparaat|Soxhlet-extractie]]), [[Neerslag (scheikunde)|neerslag]] van onoplosbare componenten, [[adsorptie]], [[Chromatografie|chromatografische methoden]], [[kristallisatie]] en [[Vriesdrogen (conservering)|lyofilisatie]].<ref>{{en}} {{aut|H. Tesso}} (2005) – [https://web.archive.org/web/20150923202559/http://www.chemie.uni-hamburg.de/bibliothek/2005/DissertationTesso.PDF ''Isolation and Structure Elucidation of Natural Products from Plants''], doctoraatsthesis, Universiteit van Hamburg, pp. 16-27</ref> Aangezien de meeste natuurproducten relatief slecht of helemaal niet in water oplosbaar zijn, wordt het weefsel van het organisme eerst onderworpen aan extracties met een polair [[organisch oplosmiddel]], doorgaans [[methanol]], [[acetonitril]] of [[ethylacetaat]]. De zeer goed in water oplosbare componenten (zouten, sachariden) en de zeer apolaire componenten (vetzuren, fosfolipiden, terpenen) zullen hierin niet oplossen. Deze apolaire componenten kunnen afgescheiden worden door middel van [[petroleumether]], [[dichloormethaan]] of [[tolueen]] en verder opgezuiverd worden. Vluchtige componenten kunnen via [[stoomdestillatie]] afgescheiden worden.

Vloeistof-vloeistof-extracties gebeuren typisch in een [[scheitrechter]]. Na filtratie van het vaste residu kan de organische fase gewassen worden met water of een waterige oplossing van een [[Zuur (scheikunde)|zuur]] of een [[Base (scheikunde)|base]], al naargelang het type natuurproduct. Ook dit gebeurt in een scheitrechter. Bij de isolatie van bijvoorbeeld [[alkaloïde]]n, uitgesproken basische componenten, zal het wassen met zuur water leiden tot de vorming van [[zouten]]. Deze zouten gaan over van de oorspronkelijke organische fase naar de waterige fase en zijn bijgevolg relatief selectief afgescheiden. Door de waterige fase met de alkaloïdezouten opnieuw aan te zuren en een geschikt organisch oplosmiddel toe te voegen, kunnen de alkaloïden gerecupereerd worden. Soms is het nodige om meerdere extracties na elkaar te doen, om op die manier diverse fracties te verkrijgen. Op dit punt kunnen de oplosmiddelen verwijderd worden door de substantie in te dampen met behulp van een [[draaiverdamper]]. Wat overblijft is meestal een mengsel van natuurproducten van ongeveer gelijke polariteit. Het gebruik van [[dunnelaagchromatografie]] (TLC) kan snel een idee geven van de complexiteit van het mengsel. Meer geavanceerde chromatografische technieken, zoals [[high-performance liquid chromatography]] (HPLC), [[gelpermeatiechromatografie]] (GPC) of [[gaschromatografie]] (GC), kunnen gebruikt worden om het mengsel te scheiden in afzonderlijke componenten.<ref>{{en}} {{aut|F. Bucar, A. Wubea & M. Schmid}} (2013) – [http://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2013/np/c3np20106f#!divAbstract Natural product isolation – how to get from biological material to pure compounds], Nat. Prod. Rep., '''30''', pp. 525-545</ref> Hierbij wordt ook gebruikgemaakt van [[massaspectrometrie]], om al enige kennis te verkrijgen over de structuur van de stof.

Voor sommige natuurproducten zijn individuele isolatieprocedures ontwikkeld, zoals voor [[cafeïne]] ([[cafeïne-extractie]]).

=== Karakterisering ===
Isolatie en opzuivering worden vrijwel steeds gevolgd door een karakterisatie van het natuurproduct. De opheldering van de structuur is vaak een uitdaging, zeker wanneer het een volledig nieuw natuurproduct betreft. Om aan een structuuropheldering te doen worden diverse technieken gebruikt. Het aanwenden van massaspectrometrie levert informatie op over de massa en vaak ook over de aanwezige structuurfragmenten (bijvoorbeeld [[fenylgroep]]en, [[alkylgroep]]en, [[Heteroatoom|heteroatomen]], [[Halogeen|halogenen]]), aangezien zij karakteristieke signalen in het massaspectrum opleveren.<ref>{{en}} {{aut|K.W. Cheng, C.C. Wong, M. Wang, Q.F. He & F. Chen}} (2010) – [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19319922 ''Identification and characterization of molecular targets of natural products by mass spectrometry''], Mass Spectrom. Rev., '''29''' (1), pp. 126-155</ref> Informatie over de aan- of afwezigheid van bepaalde functionele groepen kan geleverd worden door [[infraroodspectroscopie]]. Verder wordt gebruikgemaakt van [[kernspinresonantie]] (NMR-spectroscopie) om de structuur volledig op te helderen.<ref>{{en}} {{aut|R.C. Breton & W.F. Reynolds}} (2013) – [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23291908 ''Using NMR to identify and characterize natural products''], Nat. Prod. Rep., '''30''' (4), pp. 501-524</ref> Wanneer het natuurproduct [[kristallijn]] blijkt te zijn, kan ook [[röntgendiffractie]] (XRD) ingezet worden. Zo werd bijvoorbeeld de chemische structuur van [[penicilline]] in 1945 opgehelderd door [[Dorothy Crowfoot Hodgkin]]; werk waarvoor zij in 1964 de [[Nobelprijs voor de Scheikunde|Nobelprijs]] kreeg toegekend.

== Synthese ==
Natuurproducten, vooral deze met een uitgesproken farmacologisch profiel, zijn sedert de begindagen van de organische chemie in de 19e eeuw het onderwerp van synthese. De [[organische synthese]] tracht moleculen op te bouwen, uitgaande van minder complexe bouwstenen. [[Ureum]] kan beschouwd worden als het eerste natuurproduct dat op een synthetische wijze verkregen is; in 1828 door [[Friedrich Wöhler]]. Sedertdien heeft de synthese zich verder ontwikkeld en kwamen steeds complexere natuurproducten in het vizier. Belangrijke mijlpalen betreffende de synthese van natuurproducten zijn:<ref name="Nicolaou">{{en}} {{aut|K.C. Nicolaou & E.J. Sorensen}} (1996) – ''Classics in Total Synthesis: Targets, Strategies, Methods'', Wiley, pp. 1-19 – ISBN 978-3-527-29231-8</ref>
* [[Glucose]], door [[Hermann Emil Fischer]] in 1890
* [[Kamfer]], door [[Gustaf Komppa]] in 1903
* [[Terpineol|α-terpineol]], door [[William Henry Perkin]] in 1904
* [[Tropinon]], door [[Robert Robinson]] in 1917
* [[Heemverbinding|Heem b]], door [[Hans Fischer (scheikundige)|Hans Fischer]] in 1934
* [[Equilenine]], door [[Werner Emmanuel Bachmann]] in 1939
* [[Kinine]], door [[Robert Burns Woodward]] en [[William von Eggers Doering]] in 1944<ref>{{en}} {{aut|R.B. Woodward & W.E. Doering}} (1944) - [http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja01233a516 ''The Total Synthesis of Quinine''], J. Am. Chem. Soc., '''66''' (5), pp. 849-849</ref>
* [[Strychnine]], door Robert Burns Woodward in 1954<ref>{{en}} {{aut|R.B. Woodward, M.P. Cava, W.D. Ollis, A. Hunger, H.U. Daeniker & K. Schenker}} (1954) – [http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja01647a088 ''The Total Synthesis of Strychnine''], J. Am. Chem. Soc., '''76''' (18), pp. 4749-4751</ref>
* [[Cobalamine]], door Robert Burns Woodward en [[Albert Eschenmoser]] in 1973
* [[Ginkgolide B]], door [[Elias James Corey]] in 1988<ref>{{en}} {{aut|E.J. Corey, M.C. Kang, M.C. Desai, A.K. Ghosh & I.N. Houpis}} (1988) – [http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja00210a083 ''Total synthesis of (±)-ginkgolide B''], J. Am. Chem. Soc., '''110''' (2), pp. 649-651</ref>
* [[Paclitaxel|Taxol]], door [[Kyriacos Costa Nicolaou]] in 1994<ref>{{en}} {{aut|K.C. Nicolaou, Z. Yang, J.J. Liu, H. Ueno, P.G. Nantermet, R.K. Guy, C.F. Claiborne, J. Renaud, E.A. Couladouros, K. Paulvannan & E.J. Sorensen}} (1994) – [http://www.nature.com/nature/journal/v367/n6464/abs/367630a0.html ''Total synthesis of taxol''], Nature, '''367''' (6464), pp. 630-634</ref>

Daar waar synthese vroeger vooral een methode was om na te gaan of de voorgestelde structuur wel de correcte was, is het onderzoeksveld nadien verschoven.<ref name="Nicolaou" /> Tegenwoordig worden natuurproducten gesynthetiseerd als ze in te lage concentraties voorkomen om ze op een rendabele commerciële schaal te kunnen isoleren. Synthese wordt ook toegepast omdat het informatie kan opleveren over de [[biosynthese]] van het natuurproduct en omdat het leidt tot nieuwe kennis van synthesemethoden en -strategieën. Een synthese kan op twee manieren aangepakt worden: als [[totaalsynthese]] of als [[semisynthese]].

=== Totaalsynthese ===
{{Zie hoofdartikel|totaalsynthese|convergente synthese}}
De totaalsynthese is een onderzoeksveld dat zich richt op de synthese van natuurproducten, startend vanuit kleine en eenvoudige moleculen. Een synthese volgt doorgaans vrij snel op de structuuropheldering van een nieuw natuurproduct. Door het toepassen van bekende [[Organische reactie|reacties]] kan de moleculaire architectuur van het natuurproduct opgebouwd worden. Een totaalsynthese start met het opstellen van een globaal syntheseplan.<ref name="Nicolaou" /> Daarin worden de transformaties uiteengezet, die het belangrijkst zijn bij de opbouw. Om zo'n plan op te stellen wordt meestal gebruikgemaakt van de [[retrosynthetische analyse]] (retrosynthese) van het natuurproduct: de structuur wordt dan in gedachten afgebroken tot kleinere bouwstenen. Deze analysetechniek werd ontwikkeld door Elias James Corey in de [[1960-1969|jaren 60]] van de 20e eeuw en bewijst vooral zijn nut bij complexe natuurproducten. Een retrosynthese is een krachtig middel, dat vaak tot meerdere mogelijkheden leidt die in een synthetische richting uitgeprobeerd kunnen worden. Daardoor worden de kansen vergroot om tot een effectieve synthese van het natuurproduct te komen. Nadat het syntheseplan is opgesteld, worden de voorgestelde transformaties in het laboratorium uitgetest. Wanneer een bepaalde transformatie niet werkt, kan gezocht worden naar mogelijke alternatieven. Soms moet echter een groot deel van het syntheseplan herbekeken worden.

Een belangrijk concept binnen de synthese is dat van de [[Convergente synthese|convergentie]]. Bij een convergente synthese wordt het aantal stappen ten opzichte van een [[lineaire synthese]]route sterk gereduceerd, hetgeen een tijds- en efficiëntiewinst oplevert. Het stelt wetenschappers immers in staat om gemakkelijker te corrigeren voor syntheseroutes die niet werken, aangezien ieder eindproduct dichter bij de beginproducten staat dan in een lineaire route. In retrosynthetische zin betekent convergentie dat de doelmolecule zo snel mogelijk in gelijkwaardige delen (moleculaire fragmenten met ongeveer evenveel koolstofatomen of vergelijkbaar van grootte) opgedeeld moet worden. Dit principe kan herhaaldelijk worden toegepast.

{{Panorama|Synthese aflatoxine B2 Corey 2005 2.svg|850px|Een voorbeeld van een totaalsynthese: de synthese van [[Aflatoxine|aflatoxine B<sub>2</sub>]] door G. Zhou en E.J. Corey uit 2005.<ref>{{en}} {{aut|G. Zhou & E.J. Corey}} (2005) – [http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja054503m ''Short, Enantioselective Total Synthesis of Aflatoxin B<sub>2</sub> Using an Asymmetric <nowiki>[3+2]</nowiki>-Cycloaddition Step''], J. Am. Chem. Soc., '''127''' (34), pp. 11958-11959</ref> De synthese start met een convergente [[cycloadditie]] tussen twee eenvoudige startmaterialen. Door het toepassen van bekende reacties kan het moleculair skelet geleidelijk aan opgebouwd worden. De laatste stap bezit eveneens een mate van convergentie, aangezien twee ongeveer even grote bouwstenen gekoppeld worden. Voor de duidelijkheid zijn de plaatsen waar de transformaties plaatsgrijpen aangeduid in het blauw.}}

=== Semisynthese ===
{{Zie hoofdartikel|semisynthese}}
Niet zelden komt het voor dat een bepaald natuurproduct een zeer ingewikkelde structuur bezit en tegelijkertijd in zeer lage hoeveelheden voorkomt in de natuur. Daardoor worden zowel de isolatie van het natuurproduct als de totaalsynthese ervan economisch gezien onrendabel. Indien de structuur dit toelaat kan hier overgegaan worden tot een [[semisynthese]]. Daarbij wordt gestart van een startverbinding (een bioprecursor) die vaak ook uit de natuur wordt geïsoleerd en die slechts een beperkt aantal modificaties dient te ondergaan om het gewenste natuurproduct te verkrijgen.<ref>{{en}} {{aut|A.M. Lourenco, L.M. Ferreira & P.S. Branco}} (2012) – [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22632756 ''Molecules of natural origin, semi-synthesis and synthesis with anti-inflammatory and anticancer utilities''], Curr. Pharm. Des., '''18''' (26), pp. 3979-4046</ref>
[[Bestand:Semisynthese paclitaxel.png|right|thumb|500px|De industriële semisynthese van paclitaxel start vanuit het natuurlijk voorkomende 10-deacetylbaccatine III, dat reeds de belangrijkste structurele elementen van het natuurproduct bevat.]]
Een klassiek voorbeeld, dat ook commerciële toepassingen kent, is de semisynthese van [[paclitaxel]], een [[Chemotherapie|cytostaticum]]. Het natuurproduct zelf heeft een ingewikkelde structuur en de eerste totaalsynthese werd pas in 1994 gepubliceerd. De onderzoeksgroep van [[Kyriacos Costa Nicolaou]] in de Verenigde Staten slaagde erin paclitaxel te synthetiseren door middel van een convergente doch uitgebreide syntheseprocedure.<ref>{{en}} {{aut|K.C. Nicolaou, Z. Yang, J.J. Liu, H. Ueno, P.G. Nantermet, R.K. Guy, C.F. Claiborne, J. Renaud, ''et al.''}} (1994) – [http://www.nature.com/nature/journal/v367/n6464/abs/367630a0.html ''Total synthesis of taxol''], [[Nature]], '''367''' (6464), pp. 630-634</ref> Een dergelijke syntheseroute is niet haalbaar op industriële schaal en ook de isolatie van het natuurproduct uit de taxusplant levert weinig materiaal op: een 100 jaar oude taxusplant levert amper 300 [[milligram]] paclitaxel op.<ref name="Nicolaou" /> Echter, voor paclitaxel bestaat er een semisyntheseroute die economisch interessanter is. De [[venijnboom]] (''Taxus baccata'') produceert namelijk 10-deacetylbaccatine III, een precursor in de biosynthese van paclitaxel die reeds het ingewikkelde basisskelet bezit. Het enige dat dient te gebeuren is de synthese van de zijketen, hetgeen een vrij korte syntheseroute inhoudt, en de koppeling van beide fragmenten. Deze route wordt tegenwoordig op industriële schaal gevolgd.

Een ander voorbeeld is de synthese van het antimalariamiddel [[artemisinine]], eveneens structureel vrij complex en voorkomend in een zeer lage hoeveelheid in de natuur. In 2012 werd echter ontdekt dat het op eenvoudige wijze bereid kan worden uit dihydroartemisininezuur, eveneens een natuurlijke precursor die in grote hoeveelheden geïsoleerd kan worden. Door het zuur te bestralen met [[Ultraviolet|ultraviolet licht]] en tegelijkertijd in contact te brengen met [[Dizuurstof|zuurstofgas]], kan artemisinine op relatief grote schaal gevormd worden.<ref>{{en}} {{aut|F. Lévesque & P.H. Seeberger}} (2012) – [http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.201107446/abstract ''Continuous-Flow Synthesis of the Anti-Malaria Drug Artemisinin''], Angew. Chem. Int. Ed., '''51''' (7), pp. 1706-1709</ref>

[[Steroïde]]n zijn zowel op laboratoriumschaal als op industriële schaal aantrekkelijk om via semisynthese te bereiden. Enerzijds komt dit doordat steroïden een vrij uitdagende structuur bezitten (de gonaanstructuur), waardoor een totaalsynthese economisch oninteressant is, en anderzijds omdat sommige steroïden in grote hoeveelheden in de natuur aangetroffen worden en makkelijk geïsoleerd kunnen worden.<ref>{{en}} {{aut|C.F. Nising & S. Bräse}} (2008) – [http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.200803720/full ''Highlights in Steroid Chemistry: Total Synthesis versus Semisynthesis''], Angew. Chem. Int. Ed., '''47''' (49), pp. 9389-9391</ref> Voorbeelden van natuurlijke steroïden zijn [[cholesterol]], [[diosgenine]], [[galzuur]] en [[ergosterol]]. De [[Progestativum|progestativa]] [[progesteron]] en [[desogestrel]] worden tegenwoordig op industriële schaal bereid via een semisynthese uit diosgenine, een natuurproduct dat voorkomt in de [[yam]], de [[Wortel (plant)#Wortelknol|wortelknol]] van de Noord-Amerikaanse plantensoort ''[[Dioscorea villosa]]''.

== Toepassingen ==
=== Medicinale toepassingen ===
Het gebruik van natuurlijke bronnen in een medicinale context is eeuwenoud. Planten, kruiden en specerijen worden sedert mensenheugenis gebruikt omwille van hun geneeskrachtige werking.<ref>{{en}} {{aut|B.B. Petrovska}} (2012) – [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3358962/ ''Historical review of medicinal plants' usage''], Pharmacogn. Rev., '''6''' (11), pp. 1-5</ref> De oudste geschreven bron voor het gebruik van planten als geneesmiddel, een Sumerische kleitablet waarop twaalf recepten voor geneeskrachtige middeltjes en meer dan 250 plantensoorten worden vermeld, dateert van ongeveer 3000 v.Chr. De [[wilg]] was een bron van [[salicine]], een koortswerende natuurlijke stof. Extracten ervan werden al in het [[Oude Egypte]] gebruikt. De [[Perzen]] en de [[Mesopotamië]]rs kenden rond 2000 v.Chr. de pijnstillende werking van [[opium]], het opgedroogde melksap van de bolpapaver. Het gebruik ervan waaide rond de [[8e eeuw]] over naar India en China.<ref>{{en}} [http://www.opiates.net/ A brief history of opium], opiates.net</ref>
[[Bestand:Bètalactamantibioticum structuur.png|right|260px|thumb|De algemene [[structuurformule]] van een penicilline: de R-groep is een variabele groep en het bioactieve β-lactamgedeelte, de farmacofoor, is in het blauw gemarkeerd.]]
Daar waar het gebruik vroeger vooral van praktische aard was en de beschikbare kennis via aloude tradities werd overgeleverd van generatie op generatie, worden de natuurproducten die verantwoordelijk zijn voor de helende werking tegenwoordig intens bestudeerd. De relatie tussen de structuur en de activiteit (zogenaamde [[Structuur-activiteitsrelatie|SAR-]] en [[QSAR-studies]]) is een belangrijk onderzoeksonderwerp binnen de farmaceutische wetenschappen, daarbij geassisteerd door de [[biotechnologie]], de [[organische chemie]] en de [[computationele chemie]]. Talrijke natuurproducten zijn reeds een inspiratiebron geweest voor nieuwe en krachtigere geneesmiddelen; in dat verband wordt gesproken over leidverbindingen of (in het [[Engels]]) ''lead compounds''. Het natuurproduct in kwestie dient dan als een soort sjabloon voor de ontwikkeling van een geneesmiddel. Tijdens het proces van de optimalisatie (''lead optimization'') wordt gezocht naar de [[farmacofoor]] – dit is het gedeelte dat verantwoordelijk is voor de effectieve interactie met de [[Receptor (biochemie)|receptoren]] in het lichaam – en worden structurele modificaties doorgevoerd om op die manier een verbeterd [[Farmacokinetiek|farmacokinetisch]] en [[Farmacodynamiek|farmacodynamisch]] profiel te verkrijgen.<ref>{{en}} {{aut|A. Rowan}} (2005) – [http://www.nature.com/nrd/journal/v4/n2/full/nrd1641.html ''Lead Optimization: Improving natural strength''], Nature Reviews Drug Discovery, '''4''', p. 1041</ref> Zo bezit het [[cholesterol]]verlagend middel [[atorvastatine]] (merknaam ''Lipitor'') een structuur waarvan de farmacofoor is afgeleid van [[mevastatine]], een natuurproduct dat geïsoleerd werd uit de schimmelsoort ''[[Penicillium citrinum]]''.<ref>{{en}} {{aut|J.L. Li}} (2009) – ''Discovery of Lipitor - Triumph of the Heart: the Story of Statins'', New York: Oxford University Press, pp. 71-96 – ISBN 978-0-19-804351-5</ref>

De ontdekking van [[penicilline]] in 1928 leidde tot de ontwikkeling van de [[Bètalactamantibioticum|bètalactamantibiotica]], een belangrijke klasse van antibiotische geneesmiddelen. De activiteit ervan wordt verklaard doordat het [[Lactam|β-lactamsysteem]], dat een hoge mate van [[ringspanning]] bezit, de [[celwand]] van bacteriën kan afbreken. Tot de belangrijke bètalactamantibiotica behoren [[amoxicilline]], [[cefotetan]] en [[doripenem]].

=== Chemische bestrijdingsmiddelen ===
==== Insecticiden ====
[[Bestand:Pyrethrin-I-2D-skeletal.png|miniatuur|De [[structuurformule]] van het natuurlijk voorkomend insecticide [[Pyrethrine|pyrethrine I]].]]
{{Zie hoofdartikel|insecticide}}
Ontwikkeling van nieuwe insecticiden wordt grotendeels gestuurd door natuurproducten met een vergelijkbare werking. Een belangrijke klasse van insecticiden vormen de zogenaamde insectenhormonen. Met name het [[juveniel hormoon]] en het [[ecdyson]] reguleren de [[Metamorfose (biologie)|metamorfose]] die verschillende [[insecten]] ondergaan: zij bepalen de hoeveelheid cuticulaire proteïnen die nodig zijn bij de [[verpopping]] van [[larve]] naar [[Imago (biologie)|imago]]. Omdat deze verbindingen zo specifiek inwerken op insecten en omdat zij [[Biologische afbraak|biodegradeerbaar]] zijn, worden zij gebruikt als leidverbindingen voor de ontwikkeling van [[insectengroeiregulator]]en, zoals [[methopreen]] en [[hydropreen]].<ref>{{en}} {{aut|T.S. Dhadialla, G.R. Carlson & D.P. Le}} (1998) – [http://www.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev.ento.43.1.545 ''New insecticides with ecdysteroidal and juvenile hormone activity''], Annual Review of Entomology, '''43''', pp. 545-569</ref>

Ook stoffen die niet uit insecten, maar uit planten geïsoleerd worden, kunnen worden ingezet als insecticide. [[Precoceen I]], een [[chromeen]]derivaat dat voorkomt in de plantensoort ''[[Ageratum houstonianum]]'', bezit een activiteit die de werking van het juveniel hormoon tegengaat.<ref>{{en}} {{aut|G.E. Pratt, R.C. Jennings, A.F. Hamnett & G.T. Brooks}} (1980) – [https://www.cabdirect.org/cabdirect/abstract/19800573718 ''Lethal metabolism of precocene-I to a reactive epoxide by locust corpora allata''], Nature, '''284''' (5754), pp. 320-323</ref> Daardoor vervelt het insect vroeger, op een ogenblik dat het daar fysiologisch gezien nog niet klaar voor is, en sterft het af. Een notoire groep insecticiden waarvan de structuur is afgeleid van natuurlijke plantenstoffen zijn de [[pyrethroïde]]n, [[cyclopropaancarbonzuur]]derivaten die uit plantensoorten van het geslacht ''[[Chrysanthemum]]'' geïsoleerd worden. De moederverbinding is [[pyrethrine]], een stof waarvan zes isomere varianten bestaan. Onder de synthetisch bereide pyrethroïden bevinden zich onder meer [[bioresmetrine]], [[permethrin]], [[cypermetrine]] en [[transfluthrin]]. De interesse in deze synthetische pyrethroïden is vooral toegenomen nadat bleek dat zij een zeer lage toxiciteit hebben voor [[zoogdieren]] (behalve permethrin, dat dodelijk is voor [[Kat (dier)|katten]]) en omdat hun werking berust op de selectieve verstoring van de signaaloverdracht in het [[zenuwstelsel]] van insecten.<ref>{{en}} {{aut|J.E. Casida, D.W. Gammon, A.H. Glickman & L.J. Lawrence}} (1983) – [http://www.annualreviews.org/doi/abs/10.1146/annurev.pa.23.040183.002213?journalCode=pharmtox ''Mechanisms of Selective Action of Pyrethroid Insecticides''], Annual Review of Pharmacology and Toxicology, '''23''', pp. 413-438</ref> Bovendien zijn ze alle biodegradeerbaar en dus milieuvriendelijk.

Een alternatieve methode in de insectenbestrijding vormen de derdegeneratie-insecticiden, de ''antifeedants''. Deze stoffen doden het insect niet rechtstreeks, maar remmen de voedselinname, waardoor het insect uiteindelijk toch van ontbering sterft. Een natuurlijk voorkomend insecticide van deze soort is [[azadirachtine]], een secundair metaboliet uit de zaden van de boomsoort ''[[Azadirachta indica]]''.<ref>{{en}} {{aut|A.J. Mordue, M.S.J. Simmonds, S.V. Ley, W.M. Blaney, W. Mordue, M. Nasiruddin & A.J. Nisbet}} (1998) – [http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/(SICI)1096-9063(1998110)54:3%3C277::AID-PS801%3E3.0.CO;2-I/abstract ''Actions of azadirachtin, a plant allelochemical, against insects''], Pesticide Science, '''54''' (3), pp. 277-284</ref>

==== Fungiciden ====
{{Zie hoofdartikel|fungicide}}
Micro-organismen vormen een bron voor natuurlijke fungiciden met als gemeenschappelijk structureel element de [[pyrrool]]ring. Zo wordt [[pyrroolnitrin]], dat geïsoleerd wordt uit bacteriesoorten van het geslacht ''[[Pseudomonas]]'', gebruikt als leidverbinding bij de synthese van analoge pyrrolen met antifungale activiteit.<ref>{{en}} {{aut|M.-Z. Wang, H. Xu, Q. Feng, L.-Z. Wang, S.-H. Wang & Z.-M. Li}} (2009) – [http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jf902320e ''Design, Synthesis, and Fungicidal Activity of Novel Analogues of Pyrrolnitrin''], J. Agric. Food Chem., '''57''' (17), pp. 7912-7918</ref> [[Griseofulvine]], dat afkomstig is uit diverse ''[[Penicillium]]''-soorten, wordt gebruikt als fungicide en bij de behandeling van [[dermatomycose]]n (huidschimmels) bij mens en dier.<ref>{{en}} {{aut|P.W. Brian}} (1949) – [http://aob.oxfordjournals.org/content/13/1/59.extract ''Studies on the Biological Activity of Griseofulvin''], Ann. Bot., '''13''' (1), pp. 59-77</ref>

=== Aromabestanddelen ===
{{Zie hoofdartikel|geurstof}}
De aroma-industrie maakt gretig gebruik van natuurproducten om [[parfum]]s en dergelijke samen te stellen. [[Jasmon]], dat voorkomt in de [[Jasminum|jasmijn]], de [[oranjebloesem]] en de [[Pepermunt (plant)|pepermunt]], en natuurlijke analoga ervan zijn de belangrijkste componenten. Verder zijn de [[jonon]]en een belangrijke groep, vooral omdat talrijke synthetische derivaten tegenwoordig gebruikt worden vanwege hun karakteristieke bloemengeur.

Daarnaast zijn de macrocyclische [[keton]]en, zoals [[civeton]] en [[muskon]], zeer gewilde verbindingen. Zij zijn immers verantwoordelijk voor de [[muskus]]geur van verschillende [[zoogdieren]] en worden als zodanig verwerkt in parfums.

=== Structuuranalyse ===
{{Zie hoofdartikel|structuuranalyse}}
Het ophelderen van de structuur van complexe natuurproducten kan soms jaren duren, vooral bij producten die structurele elementen bezitten die voorheen nog niet bekend waren. Voor het natuurproduct azadirachtine, een natuurlijk voorkomend insecticide, werden meerdere pogingen ondernomen om de structuur vast te stellen.<ref>{{en}} {{aut|W. Kraus, M. Bokel, A. Klenk & H. Pöhn}} (1985) – [http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0040403900990208 ''The structure of azadirachtin and 22,23-dihydro-23β-methoxyazadirachtin''], Tetrahedron Letters, '''26''' (52), pp. 6435-6438</ref>

Ook een [[totaalsynthese]] levert niet altijd een sluitend bewijs dat de voorgestelde structuur correct is. Dit wordt geïllustreerd door de totaalsynthese van [[patchoulol]] (een terpenoïde geïsoleerd uit de [[patchouli]]) door Büchi en diens medewerkers.<ref>{{en}} {{aut|G. Büchi, R.E. Erickson & N. Wakabayashi}} (1961) – [http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja01465a042 ''Terpenes. XVI. Constitution of Patchouli Alcohol and Absolute Configuration of Cedrene''], J. Am. Chem. Soc., '''83''' (4), pp. 927-938</ref><ref>{{en}} {{aut|G. Büchi & W.D. Macleod }} (1962) – [http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/ja00875a047 ''Synthesis of Patchouli Alcohol''], J. Am. Chem. Soc., '''84''' (16), pp. 3205-3206</ref> Op deze manier worden natuurproducten gebruikt als studieobjecten om structuuranalytische technieken verder aan te scherpen.

=== Leidraad voor nieuwe synthesemethoden ===
Alhoewel de ureumsynthese uit 1828 als een eerste natuurproductsynthese gezien kan worden, startte het systematisch onderzoek naar synthese van natuurproducten pas aan het einde van de 19e eeuw. De doelmoleculen waren aanvankelijk relatief eenvoudig, maar de complexiteit nam gestaag toe. Die toename in complexiteit deed wetenschappers naar steeds nieuwere synthesemethoden grijpen of zoeken, aangezien de oude methoden niet langer voldeden om het natuurproduct in kwestie te bereiden. Zowel nieuwe reacties als nieuwe [[Reagens|reagentia]] werden ontwikkeld en onderzocht, vaak binnen de context van natuurproductsynthese. Belangrijke concepten die daarbij naar boven kwamen waren:
* De [[Selectiviteit (scheikunde)|selectiviteit]] van de reacties en reagentia. Zo werden [[Reductie (scheikunde)|reducties]] vaak uitgevoerd met behulp van reducerende metalen, zoals [[natrium]] of [[kwik]], maar aangezien de selectiviteit daarvan zeer laag is, kunnen zij maar op een beperkt aantal substraten toegepast worden. De ontwikkeling van de mildere en meer selectieve [[hydride]]-reductoren ([[natriumboorhydride]], [[lithiumaluminiumhydride]]) bracht daar verandering in.
* Het toevoegen van reagentia in katalytische in plaats van stoichiometrische hoeveelheden. Dit betekende een kosten- en tijdsbesparing, aangezien er minder van het reagens nodig is en er minder problemen zijn met de afzondering van nevenproducten die zouden kunnen ontstaan.
* Het sturen van het product naar één [[enantiomeer]] of [[diastereomeer]] in plaats van naar een [[mengsel]] van isomeren (principe van [[asymmetrische synthese]] en [[stereoselectiviteit]]). Dit voorkomt dat deze mengsels gescheiden moeten worden via dure chromatografische methoden. Tal van chirale reagentia zijn daartoe ontwikkeld.

Verder is duidelijk geworden dat de natuur een zeer grote variabiliteit aan functionele groepen en moleculaire fragmenten produceert, die pas gaandeweg bekend worden. Na ontdekking ervan moeten nieuwe en creatievere synthesemethoden bedacht worden. Zo werd bij de [[totaalsynthese]] van [[cobalamine]] (vitamine B<sub>12</sub>) door Woodward en Eschenmoser in 1973 een nieuwe synthesemethode ontwikkeld om het [[Vinylogie|vinyloge]] [[amidine]]systeem in de [[corrine]]ring te kunnen synthetiseren, een reactie die tegenwoordig bekendstaat als de [[Eschenmoser-sulfidecontractie]].<ref name="Nicolaou" /><ref>{{en}} {{aut|R.B. Woodward}} (1973) – [http://www.degruyter.com/view/j/pac.1973.33.issue-1/pac197333010145/pac197333010145.xml ''The total synthesis of vitamin B<sub>12</sub>''], Pure Appl. Chem., '''33''' (1), pp. 145-178</ref><ref>{{de}} {{aut|A. Eschenmoser}} (1974) – [http://link.springer.com/article/10.1007%2FBF00606511 ''Organische Naturstoffsynthese heute: Vitamin B<sub>12</sub> als Beispiel''], Naturwissenschaften, '''61''' (12), pp. 513-525</ref><ref>{{en}} {{aut|A. Eschenmoser & C.E. Wintner}} (1977) – [http://www.sciencemag.org/content/196/4297/1410 ''Natural Product Synthesis and Vitamin B<sub>12</sub>''], Science, '''196''' (4297), pp. 1410-1420</ref>

{{Panorama|Sulfidecontractie corrinering Eschenmoser.png|950px|De corrinering in vitamine B<sub>12</sub> met het vinyloge amidinesysteem in blauw aangegeven. Rechts het [[reactiemechanisme]] van de methode die Eschenmoser ontwikkelde om dit systeem te bereiden: de sulfidecontractie. De reactie start met een [[alkylering]] van een [[thioamide]] ('''1'''), geïnduceerd door een [[Base (scheikunde)|base]], waardoor een thio-imino-ester ('''3''') ontstaat. Onder invloed van een base wordt dit [[Deprotonering|gedeprotoneerd]], waardoor een [[Intramoleculaire reactie|intramoleculaire]] [[Mannich-reactie]] plaatsgrijpt en een aminothiiraan ('''5''') ontstaat (de eigenlijke sulfidecontractie). Het zwavelatoom wordt verwijderd met behulp van een [[Fosfaan (stofklasse)|fosfine]], waardoor een [[Dubbele binding (scheikunde)|dubbele binding]] wordt gevormd en een vinyloog [[amide]] ('''6''') ontstaat. Alkylering met een [[elektrofiel]] reagens, zoals [[trimethyloxoniumtetrafluorboraat]], leidt tot vorming van een imino-enolether ('''7'''), dat met een geschikt [[amine]] omgezet wordt in het vinyloge amidine ('''8''').}}

== Zie ook ==
* [[Biomolecuul]]
* ''[[Journal of Natural Products]]''
* [[Natuurproduct (materiaal)]]
* [[Metaboliet]]

{{Appendix||2=
==Noten==
{{References|group=kleine-letter}}
==Referenties==
{{References|2=2}}
== Literatuur ==
* {{en}} {{aut|J. Mann, R.S. Davidson, J.B. Hobbs, D.V. Banthorpe & J.B. Harborne}} (1994) – ''Natural product: their chemistry and biological significance'', Longman, Harlow (Engeland) – ISBN 0-582-06009-5
* {{en}} {{aut|J.J. Li & E.J. Corey}} (2012) – ''Total Synthesis of Natural Products: At the Frontiers of Organic Chemistry'', Springer – ISBN 978-3-642-34065-9
* {{en}} {{aut|R. Cooper & G. Nicola}} (2014) – ''Natural Products Chemistry: Sources, Separations and Structures'', CRC Press – ISBN 978-1-466-56761-0
}}
{{Etalage|45415658|2015|11|29}}

[[Categorie:Biomolecuul| ]]